CD33：從白血病靶點到阿爾茨海默病關鍵分子，這個免疫"剎車"如何影響多種疾?。?/h1>
日期：2026-03-24 15:09:18
CD33（Siglec-3）是Siglec家族的重要成員之一，主要表達于單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞等髓系細胞表面。作為一種抑制性免疫受體，CD33通過胞內(nèi)免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）介導信號轉導，在調節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)和炎癥反應中發(fā)揮重要作用。近年來研究表明，CD33不僅在急性髓系白血病（AML）中作為重要靶向抗原，還在阿爾茨海默?。ˋD）、慢性病毒感染及腫瘤免疫微環(huán)境調控中發(fā)揮關鍵作用。特別是在神經(jīng)系統(tǒng)中，CD33通過調控小膠質細胞吞噬功能影響β-淀粉樣蛋白的清除能力，從而參與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展。隨著免疫治療及基因組學研究的不斷推進，CD33逐漸成為免疫調控研究和疾病靶向治療的重要分子。本文綜述了CD33的分子特征、主要信號通路及其在多種疾病中的作用，以期為急性髓系白血病、阿爾茨海默病等疾病的機制研究及靶向治療策略開發(fā)提供參考。
1. CD33在免疫調控中的研究背景：從Siglec家族到疾病靶點
4. CD33相關疾?。簭难耗[瘤到神經(jīng)退行性疾病
1. CD33在免疫調控中的研究背景：從Siglec家族到疾病靶點
CD33（Sialic acid-binding immunoglobulin-like lectin-3，Siglec-3）屬于Siglec家族成員，該家族蛋白能夠識別唾液酸修飾的糖鏈結構，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要的負調控作用 [1,2]。CD33主要表達于髓系細胞，包括單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞及髓系祖細胞等，在調節(jié)先天免疫反應和維持免疫穩(wěn)態(tài)中具有重要意義。
CD33的胞內(nèi)結構域含有典型的免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）。當CD33與其配體結合后，該結構域發(fā)生磷酸化并招募含SH2結構域的磷酸酶，例如SHP-1和SHP-2，從而抑制多種細胞信號通路的激活 [3]。這一抑制性信號機制使CD33成為髓系細胞免疫反應的重要調節(jié)因子。
近年來，隨著免疫學、神經(jīng)生物學以及腫瘤研究的發(fā)展，CD33在多種疾病中的作用逐漸受到關注。研究發(fā)現(xiàn)，在急性髓系白血?。ˋML）中約80%--90%的白血病細胞表達CD33，因此該分子成為重要的治療靶點 [4]。同時，全基因組關聯(lián)研究表明CD33基因多態(tài)性與阿爾茨海默病風險顯著相關，其作用機制與小膠質細胞功能調控密切相關 [5]。此外，在慢性病毒感染和腫瘤免疫微環(huán)境中，CD33也參與調控髓系細胞的免疫抑制功能。因此，系統(tǒng)研究CD33的信號機制及其疾病相關性，對于理解免疫調控網(wǎng)絡及開發(fā)新的治療策略具有重要意義。
2. CD33的分子生物學特征：結構、功能與剪接變異
CD33是一種I型跨膜糖蛋白，其結構主要由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)組成。胞外區(qū)包含兩個免疫球蛋白樣結構域，即遠端IgV結構域和近膜IgC2結構域。其中IgV結構域能夠識別唾液酸化糖鏈配體，是CD33發(fā)揮配體識別功能的關鍵結構。跨膜區(qū)則將CD33固定在細胞膜上，并維持其空間構象穩(wěn)定。
CD33的胞內(nèi)結構域含有保守的ITIM序列。當CD33與配體結合并被激活后，該序列中的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，隨后招募SHP-1、SHP-2等磷酸酶，從而抑制多種細胞信號通路的激活 [3]。這種抑制性信號機制在免疫系統(tǒng)中具有重要意義，可防止過度炎癥反應并維持免疫平衡。
在轉錄后調控層面，CD33基因還存在多種剪接異構體。其中最常見的是全長CD33-FL和缺失外顯子2的CD33-Δ2形式。由于外顯子2編碼IgV結構域，其缺失會導致CD33無法有效結合唾液酸配體，從而改變受體功能。研究表明，與阿爾茨海默病保護相關的遺傳變異能夠促進CD33-Δ2的表達，從而降低功能性CD33水平并增強小膠質細胞吞噬能力 [5]。
CD33主要表達于髓系細胞，其表達水平在造血分化過程中呈動態(tài)變化。早期髓系祖細胞表達水平較高，而在成熟粒細胞中表達相對較低。這種表達模式反映了CD33在髓系細胞分化及免疫調控中的重要作用。
3. CD33相關信號通路：ITIM介導的免疫調控機制
3.1 CD33的ITIM介導抑制性信號通路
CD33最經(jīng)典的信號轉導機制是通過胞內(nèi)ITIM結構域介導的抑制性信號。當CD33識別細胞表面的唾液酸化配體后，其胞內(nèi)ITIM序列被Src家族激酶磷酸化。隨后，含SH2結構域的蛋白質磷酸酶SHP-1或SHP-2被招募至該結構域，并通過去磷酸化作用抑制多種下游信號分子的活化 [3]。這種機制能夠降低免疫細胞的激活程度，從而避免過度炎癥反應。
在髓系細胞中，該信號通路可抑制多種炎癥相關信號分子，例如Src激酶、MAPK通路以及NF-κB信號通路。通過這種方式，CD33能夠調節(jié)巨噬細胞和樹突狀細胞的炎癥反應水平，從而維持免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)。
3.2 CD33與小膠質細胞信號調控：阿爾茨海默病中的關鍵機制
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，CD33主要表達于小膠質細胞。小膠質細胞是腦內(nèi)主要的免疫細胞，負責清除病原體及異常蛋白質。研究表明，CD33在小膠質細胞中主要發(fā)揮抑制性調控作用。當CD33表達升高時，小膠質細胞的吞噬活性明顯下降，從而降低其清除β-淀粉樣蛋白的能力。
在這一過程中，CD33與TREM2信號通路之間存在功能拮抗關系。TREM2能夠促進小膠質細胞活化并增強吞噬功能，而CD33則通過抑制信號轉導降低細胞活性。當CD33表達增加或信號增強時，小膠質細胞吞噬功能受到抑制，從而促進β-淀粉樣蛋白沉積并加速神經(jīng)退行性病變的進展。
3.3 CD33在腫瘤免疫微環(huán)境中的信號作用：髓源性抑制細胞的功能調控
近年來研究表明，CD33還在腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮重要作用。腫瘤組織中常富集大量髓源性抑制細胞（MDSC），這些細胞通過抑制T細胞活性促進腫瘤免疫逃逸。MDSC通常高表達CD33，其信號通路能夠增強免疫抑制功能并抑制抗腫瘤免疫反應。
CD33信號的激活可調節(jié)多種免疫調控因子的表達，例如抑制性細胞因子和免疫檢查點分子，從而進一步強化腫瘤免疫抑制環(huán)境。因此，CD33被認為是調控腫瘤免疫微環(huán)境的重要分子之一。
4. CD33相關疾?。簭难耗[瘤到神經(jīng)退行性疾病
4.1 急性髓系白血?。ˋML）：CD33作為重要治療靶點
急性髓系白血病是CD33研究最深入的疾病之一。AML是一類來源于髓系祖細胞的惡性血液腫瘤，其特征是異常白血病細胞在骨髓和外周血中大量增殖。研究表明，絕大多數(shù)AML患者的白血病細胞表面均表達CD33分子 [4]。這一特征使CD33成為AML診斷、分型以及靶向治療的重要分子標志物。
在AML的發(fā)生過程中，CD33不僅作為表面抗原存在，還可能參與調控白血病細胞的增殖與分化。通過靶向CD33的抗體或免疫治療手段，可以將細胞毒性藥物選擇性遞送至白血病細胞，從而提高治療效果。然而，由于正常髓系細胞同樣表達CD33，這也可能導致骨髓抑制等副作用。
4.2 阿爾茨海默?。ˋD）：CD33基因多態(tài)性與疾病風險
阿爾茨海默病是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，其主要病理特征包括β-淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元退行性變。近年來的基因組學研究表明，CD33是與晚發(fā)型阿爾茨海默病相關的重要風險基因之一 [5]。
在神經(jīng)系統(tǒng)中，CD33主要表達于小膠質細胞。研究發(fā)現(xiàn)，CD33能夠抑制小膠質細胞對β1-淀粉樣蛋白的吞噬能力，從而影響其清除效率。當CD33表達水平升高時，小膠質細胞吞噬功能降低，β-淀粉樣蛋白沉積增加，從而促進神經(jīng)退行性病變的發(fā)展。
此外，CD33基因的剪接變異也與疾病風險密切相關。一些遺傳變異能夠促進CD33-Δ2形式的表達，從而減少功能性CD33的產(chǎn)生并增強小膠質細胞清除能力，這被認為是其對阿爾茨海默病產(chǎn)生保護作用的重要機制。
4.3 慢性病毒感染：CD33在免疫調控中的作用
在慢性乙型肝炎等病毒感染性疾病中，CD33同樣參與免疫調控過程。研究發(fā)現(xiàn)，CD33能夠抑制樹突狀細胞的抗原呈遞功能并降低T細胞活化水平，從而促進病毒持續(xù)感染。阻斷CD33信號可以在一定程度上恢復免疫細胞活性并增強抗病毒免疫反應。
4.4 腫瘤免疫調控：CD33與髓源性抑制細胞的協(xié)同作用
在多種實體瘤中，CD33還參與腫瘤免疫微環(huán)境的形成。腫瘤組織中常富集髓源性抑制細胞，這些細胞通過分泌免疫抑制因子以及抑制T細胞功能來促進腫瘤生長。由于這些細胞通常高表達CD33，因此該分子被認為是調控腫瘤免疫抑制的重要靶點。
5. CD33靶點藥物最新研究進展：從ADC到CAR-T的多平臺治療策略
目前，靶向CD33的藥物研發(fā)已進入一個多元化、平臺化的高速發(fā)展階段。該靶點被證實在急性髓系白血病（AML）及其相關亞型（如難治/復發(fā)性急性髓細胞白血病、骨髓增生異常綜合征等）的治療中具有核心價值。從技術路徑看，該領域已不再局限于傳統(tǒng)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），而是全面布局了CAR-T、CAR-NK、雙特異性抗體、DARPin、免疫刺激抗體偶聯(lián)物（ISAC）及定向降解抗體等新一代治療模式。研發(fā)策略也呈現(xiàn)出從單一靶點向雙靶點甚至多靶點（如CD33聯(lián)合CD123、CLL-1等）協(xié)同攻擊的演進趨勢，旨在提升治療效果并克服腫瘤異質性導致的耐藥。盡管已有藥物獲批上市，但絕大多數(shù)在研管線仍集中于臨床1期及2期階段。這表明CD33作為一個經(jīng)典靶點，當前正經(jīng)歷著一輪以技術創(chuàng)新為核心驅動力的臨床再開發(fā)熱潮，未來有望通過更精準、高效的免疫治療和基因修飾細胞療法，進一步改善血液惡性腫瘤患者的臨床預后。部分在研管線列舉如下：
| 藥物 | 靶點 | 藥物類型 | 在研適應癥 | 在研機構 | 最高研發(fā)階段 |
|---|---|---|---|---|---|
| 吉妥珠單抗 | CD33 x DNA | ADC | CD33陽性急性髓性白血病 | 急性髓性白血病 | 急性早幼粒細胞白血病等 | Pfizer Inc. | Pfizer Japan, Inc. | Wyeth Pharmaceuticals LLC | Pfizer Europe MA EEIG | The Children's Mercy Hospital | Pfizer Canada ULC | 批準上市 |
| BL-M11D1 | CD33 x Top I | ADC | 急性髓性白血病 | 難治性急性髓細胞白血病 | 復發(fā)性急性髓細胞白血病 | 骨髓增生異常綜合征 | 四川百利藥業(yè)有限責任公司 | Systimmune, Inc. | 臨床2/3期 |
| VCAR-33(National Cancer Institute) | CD33 | 自體CAR-T | 難治性急性髓細胞白血病 | 復發(fā)性急性髓細胞白血病 | Center for International Blood & Marrow Transplant Research | 臨床1/2期 |
| CD123/CD33 CART(Essen Biotech) | CD123 x CD33 | CAR-T | 成人急性髓性白血病 | 難治性急性髓細胞白血病 | Essen BioTech, LLC. | 臨床1/2期 |
| CD33/CD123/CLL-1 CAR-T Cells(Hebei Taihe Chunyu Biotechnology) | CD123 x CD33 x CLL-1 | CAR-T | - | 河北泰禾春雨生物科技有限公司 | 臨床1/2期 |
| Lintuzumab Ac-225 | CD33 | 抗體偶聯(lián)核素 | 治療用放射藥物 | 成人急性髓性白血病 | CD33陽性急性髓性白血病 | 難治性急性髓細胞白血病等 | National Cancer Institute | Actinium Pharmaceuticals, Inc. | 臨床1/2期 |
| Anti-CLL1-CD33-NKG2D Bicephali CAR-T(Yake) | CD33 x CLL-1 x NKG2D | CAR-T | 難治性急性髓細胞白血病 | 上海雅科生物科技有限公司 | 臨床1/2期 |
| Universal donor derived CD33 CAR-NK(Nationwide Children's Hospital) | CD33 | CAR-NK | - | Nationwide Children's Hospital | 臨床1/2期 |
| MP-0533 | CD123 x CD3 x CD33 x CD70 | DARPin | 骨髓增生異常綜合征 | 難治性急性髓細胞白血病 | Molecular Partners AG | 臨床1/2期 |
| CLL1+CD33 CAR-T(Zhejiang University) | CD33 x CLL-1 | CAR-T | 急性髓性白血病 | 浙江大學 | 臨床1期 |
| CD33 CAR-NK(Xinqiao Hospital) | CD33 | CAR-NK | 難治性急性髓細胞白血病 | 復發(fā)性急性髓細胞白血病 | 新橋醫(yī)院 | 臨床1期 |
| ORM-6151 | CD33 x GSPT1 | 定向降解抗體偶聯(lián)物 | 骨髓增生異常綜合征 | 難治性急性髓細胞白血病 | 急性髓性白血病等 | Bristol Myers Squibb Co. | Orum Therapeutics, Inc. | Therapex Co., Ltd. | 臨床1期 |
| CD33 CAR-NK cell(Hangzhou Qihan Biotechnology) | CD33 | CAR-NK | 難治性急性髓細胞白血病 | 杭州啟函生物科技有限公司 | 臨床1期 |
| JNJ-89853413 | CD3 x CD33 x TCRs | 雙特異性T細胞結合器 | 難治性急性髓細胞白血病 | 骨髓增生異常綜合征 | 復發(fā)性急性髓細胞白血病 | 血液腫瘤 | Janssen Research & Development LLC | LAVA Therapeutics NV | 臨床1期 |
| Anti-CD33/anti-FcgammaRI bispecific antibody(University of California San Diego) | CD33 x CD64 | 雙特異性抗體 | 急性髓性白血病 | University of California San Diego | 臨床1期 |
| LB1910 | CD33 x CLL-1 | CAR-T | 急性髓性白血病 | 南京傳奇生物科技有限公司 | 臨床1期 |
| CD33/CLL1 dual CAR-NK cells(Hangzhou Qihan Biotech) | CD33 x CLL-1 | CAR-NK | 難治性急性髓細胞白血病 | 杭州啟函生物科技有限公司 | 杭州啟函輯因生物科技有限公司 | 臨床1期 |
| Anti-CD33 CAR-NK cell therapy (Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical) | CD33 | CAR-NK | 難治性急性髓細胞白血病 | 四川科倫博泰生物醫(yī)藥股份有限公司 | 臨床1期 |
| BECAR33 | CD33 | 通用型CAR-T | 復發(fā)性急性髓細胞白血病 | Great Ormond Street Hospital for Children NHS Foundation Trust | 臨床1期 |
| CD33 CAR-T(Zhejiang University) | CD33 | CAR-T | 復發(fā)性急性髓細胞白血病 | 浙江大學 | 臨床1期 |
| PRGN-3006 | CD33 | 自體CAR-T | 急性髓性白血病 | CD33陽性急性髓性白血病 | 骨髓增生異常綜合征 | Precigen, Inc. | Precigen ActoBio, Inc. | 臨床1期 |
| CART33(University of Pennsylvania) | CD33 | 通用型CAR-T | 急性髓性白血病 | University of Pennsylvania | 臨床1期 |
| SC-DARIC33 | CD33 | 自體CAR-T | 復發(fā)性急性髓細胞白血病 | 急性髓性白血病 | bluebird bio, Inc. | Seattle Children's Hospital | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | 臨床1期 |
| TTX-564 | CD3 x CD33 | 雙特異性T細胞結合器 | 骨髓增生異常綜合征 | 實體瘤 | Trueline Therapeutics, Inc. | 臨床1期 |
| CD33-NKE | CD33 | NK細胞接合器 | 復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤 | 中美上海施貴寶制藥有限公司 | 臨床1期 |
| Anti-CD33 CAR T-cells(City of Hope Medical Center) | CD33 | 通用型CAR-T | CD33陽性急性髓性白血病 | 難治性急性髓細胞白血病 | City of Hope National Medical Center | 臨床1期 |
| SENTI-202 | CD33 x FLT3 | CAR-NK | 伴有 FLT3/ITD 突變的急性髓系白血病 | 骨髓增生異常綜合征 | 復發(fā)性急性髓細胞白血病 | 難治性急性髓細胞白血病 | Senti Sub I, Inc. | 臨床1期 |
| CC-96191 | CD33 | CAR-NK | 急性髓性白血病 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | 臨床1期 |
| RJK-RT2831 | CD123 x CD33 | 雙特異性抗體 | 難治性急性髓細胞白血病 | 急性髓性白血病 | 急性早幼粒細胞白血病 | 血液腫瘤 | 南京融捷康生物科技有限公司 | 臨床1期 |
| OXS-C3550 | CD16a x CD33 x IL15R | 免疫刺激抗體偶聯(lián)藥物（ISAC） | 急性髓性白血病 | 骨髓增生異常綜合征 | 髓系腫瘤 | 難治性急性髓細胞白血病 | University of Minnesota | GT Biopharma, Inc. | 臨床1期 |
| DXC-007 | CD33 x Tubulin | ADC | 難治性急性髓細胞白血病 | 復發(fā)性急性髓細胞白血病 | 杭州多禧生物科技有限公司 | 臨床1期 |
| CD33 CAR-T Cells(Shenzhen Geno-Immune Medical) | CD33 | CAR-T | 難治性急性髓細胞白血病 | 急性淋巴細胞白血病 | 難治性貧血伴原始細胞過多 | 難治性白血病 | 深圳市免疫基因治療研究院 | 臨床1期 |
| Anti-CD33 CAR-T (Beijing Gaobo Boren Hospital ) | CD33 | 自體CAR-T | 難治性急性髓細胞白血病 | 北京高博博仁醫(yī)院有限公司 | 臨床1期 |
| IBR-733 | CD33 x CLL-1 | CAR-NK | 急性髓性白血病 | 英百瑞（杭州）生物醫(yī)藥有限公司 | 臨床1期 |
（數(shù)據(jù)截止到2026年3月16日，來源于synapse）
6. CD33相關研究工具：重組蛋白、抗體與ELISA試劑盒
CD33是Siglec家族的重要成員，在髓系細胞免疫調控中發(fā)揮關鍵作用。其通過ITIM介導的抑制性信號通路能夠調節(jié)炎癥反應、細胞吞噬功能以及免疫穩(wěn)態(tài)。近年來研究表明，CD33不僅在急性髓系白血病中具有重要的臨床價值，還在阿爾茨海默病、慢性病毒感染以及腫瘤免疫調控中發(fā)揮重要作用。華美生物提供CD33重組蛋白、抗體及ELISA試劑盒產(chǎn)品，助力您進行相關機制研究及靶向藥物開發(fā)。
[1] E. B. D. Brinkman-van der Linden, T. Angata, S. Reynolds, L. Powell, S. Hedrick, A. Varki.(2003). CD33/Siglec-3 Binding Specificity, Expression Pattern, and Consequences of Gene Deletion in Mice.
[2] Gena S. Whitney, Shulin Wang, Han Chang, Ke-Yi Cheng, Pin Lu, Xia D. Zhou, Wen-Pin Yang, Murray McKinnon, Malinda Longphre.(2001). A new siglec family member, siglec-10, is expressed in cells of the immune system and has signaling properties similar to CD33.
[3] Yi-Jyun Lin, Pei-Shan Sung, Shie-Liang Hsieh.(2024). SIGLEC-3 (CD33) serves as an effective target in tumor progression.
[4] Mara Gilardi, Garima Kaushik, Brandon Walling, V. Sambandam, Paolo Schiavini, Stefano Cairo, Marianna Zipeto, Michael Ritchie.(2023). Correlation Revealed between Gemtuzumab-Ozogamicin Efficacy and CD33+ Expression in AML Primary Samples through a Novel AML in Vitro Model.
[5] Yoon-Chi Han, Jennifer Kahler, Nicole Piché-Nicholas, Wenyue Hu, S. Thibault, Fan Jiang, M. Leal, M. Katragadda, A. Maderna, R. Dushin, Nadira Prashad, M. Charati, T. Clark, L. N. Tumey, X. Tan, A. Giannakou, E. Rosfjord, H. Gerber, Lioudmila Tchistiakova, F. Loganzo, Christopher J. O'Donnell, P. Sapra.(2020). Development of Highly Optimized Antibody--Drug Conjugates against CD33 and CD123 for Acute Myeloid Leukemia.
