【第78期】前沿靶點(diǎn)速遞:每周醫(yī)學(xué)研究精選
日期：2026-03-17 13:03:03
1、靶點(diǎn)：OSMR、SST、SCN11A
應(yīng)用：神經(jīng)性疼痛的潛在治療靶點(diǎn)
來(lái)源：Molecular architecture of human dermal sleeping nociceptors.Cell,2026 Feb 04
德國(guó)亞琛工業(yè)大學(xué)和多倫多大學(xué)團(tuán)隊(duì)在Cell發(fā)表一篇研究，利用Patch-seq技術(shù)結(jié)合豬與人類(lèi)跨物種分析，首次鑒定出人類(lèi)皮膚"休眠痛覺(jué)感受器"（CMis）的特異性分子標(biāo)記物OSMR和SST。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)構(gòu)建豬背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元分子分類(lèi)圖譜，發(fā)現(xiàn)C-OSMR-SST亞群高表達(dá)SCN11A（Nav1.9）并表現(xiàn)出典型CMis功能特征；計(jì)算模型證實(shí)Nav1.9超慢失活動(dòng)力學(xué)是導(dǎo)致活動(dòng)依賴(lài)性傳導(dǎo)速度減慢的核心機(jī)制。人體實(shí)驗(yàn)顯示，OSMR配體OSM能特異性調(diào)節(jié)CMis纖維傳導(dǎo)動(dòng)力學(xué)而不影響普通機(jī)械敏感纖維，且不會(huì)直接引發(fā)痛覺(jué)，為神經(jīng)性疼痛精準(zhǔn)療法開(kāi)發(fā)提供了全新靶點(diǎn)。
2、靶點(diǎn)：RAP1A
應(yīng)用：肝纖維化的潛在治療靶點(diǎn)
來(lái)源：Endothelial RAP1A attenuates sinusoidal capillarisation and liver fibrosis by inhibiting RAF1-mediated Notch activation.Gut,2026 Feb 11
上海交通大學(xué)蔡曉波/陸倫根團(tuán)隊(duì)在Gut發(fā)表了一篇研究，揭示了RAP1A調(diào)控肝竇毛細(xì)血管化與肝纖維化的新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSEC）中RAP1A表達(dá)下調(diào)是肝纖維化早期關(guān)鍵事件，內(nèi)皮特異性敲除Rap1a可導(dǎo)致LSEC自發(fā)性毛細(xì)血管化及肝纖維化。機(jī)制上，RAP1A通過(guò)穩(wěn)定RAF1蛋白抑制Notch信號(hào)過(guò)度激活；RAP1A缺失促進(jìn)RAF1降解，導(dǎo)致Notch信號(hào)異常激活，驅(qū)動(dòng)LSEC去分化。更重要的是，使用RAP1激活劑可顯著緩解小鼠肝纖維化，恢復(fù)LSEC窗孔結(jié)構(gòu)，減輕纖維沉積。該研究將RAP1A定位為Notch異常激活的"上游閘門(mén)"，為肝纖維化提供了早期干預(yù)的新靶點(diǎn)。
3、靶點(diǎn)：LOXL2
應(yīng)用：轉(zhuǎn)移瘤免疫治療耐藥的潛在治療靶點(diǎn)
來(lái)源：CLIM-TIME identifies metastatic microenvironment modulators for T cell therapy response.Cell,2026 Mar 05
一篇發(fā)表于Cell的研究建立了新型微環(huán)境空間篩選平臺(tái)CLIM-TIME，系統(tǒng)解析腫瘤遺傳改變與轉(zhuǎn)移灶微環(huán)境及免疫治療應(yīng)答的因果關(guān)系。研究對(duì)391種抑癌基因缺失的肺轉(zhuǎn)移灶分析發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞治療耐受的轉(zhuǎn)移瘤主要呈"髓系富集且T細(xì)胞排斥型"特征。機(jī)制上，Nf2等基因缺失可上調(diào)膠原交聯(lián)酶LOXL2表達(dá)，重塑微環(huán)境并誘導(dǎo)髓系細(xì)胞呈M2樣免疫抑制特征，共同促進(jìn)T細(xì)胞排斥。靶向抑制LOXL2可減少膠原沉積、促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)，顯著提升TCR-T和CAR-T治療效果，為克服轉(zhuǎn)移瘤免疫治療耐藥提供了關(guān)鍵靶點(diǎn)。
4、靶點(diǎn)：GPX1
應(yīng)用：通過(guò)誘導(dǎo)鐵死亡治療癌癥的潛在治療靶點(diǎn)
來(lái)源：A GPX1–OSBPL8 Axis Mediates Noncanonical In Vivo Ferroptosis and Cancer Growth Suppression.Cell,2026 Feb 19
近期在Cell發(fā)表的一篇研究揭示了GPX1-OSBPL8軸在腫瘤細(xì)胞自發(fā)性鐵死亡中的關(guān)鍵調(diào)控作用。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)全基因組篩選發(fā)現(xiàn)，GPX1是抑制ROS誘導(dǎo)的非經(jīng)典鐵死亡的特異性因子，其缺失可顯著抑制多種腫瘤生長(zhǎng)。機(jī)制上，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白OSBPL8作為"適配器"，將GPX1招募至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)并遞送特異性底物過(guò)氧化磷脂酸（PA），從而清除脂質(zhì)過(guò)氧化物、阻斷鐵死亡。該通路對(duì)正常細(xì)胞非必需，但腫瘤細(xì)胞因高ROS環(huán)境對(duì)其產(chǎn)生依賴(lài)性，使GPX1成為誘導(dǎo)鐵死亡治療癌癥的潛在靶點(diǎn)。
5、靶點(diǎn)：PHGDH
應(yīng)用：阿爾茨海默病的潛在治療靶點(diǎn)
來(lái)源：RNA-binding activity of PHGDH drives amyloid-betaproduction in a human brain organoid model of sporadic Alzheimer's disease.Proc Natl Acad Sci U S A,2026 Feb 24
近期在PNAS發(fā)表的一篇研究揭示了阿爾茨海默病（AD）早期毒性蛋白產(chǎn)生的關(guān)鍵機(jī)制。加州大學(xué)圣地亞哥分校鐘聲教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）通過(guò)特異性結(jié)合EIF2AK1激酶的mRNA，促進(jìn)EIF2α磷酸化，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)BACE1合成和Aβ生成，形成"PHGDH-EIF2AK1-EIF2α-BACE1-Aβ"病理通路。利用人腦類(lèi)器官和小鼠模型證實(shí)，PHGDH過(guò)表達(dá)可誘導(dǎo)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Aβ積累，且該效應(yīng)依賴(lài)于其RNA結(jié)合能力而非酶活性。該發(fā)現(xiàn)為散發(fā)性AD的早期診斷提供了潛在生物標(biāo)志物，并提示靶向PHGDH的RNA結(jié)合功能可能成為從源頭阻斷Aβ生成的新治療策略。
6、靶點(diǎn)：GPNMB
應(yīng)用：代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎的潛在治療靶點(diǎn)
來(lái)源：RYK is a GPNMB receptor that drives MASH.Nature,2026 Feb 18
近期在Nature發(fā)表的一篇研究揭示了GPNMB-RYK新型配體-受體信號(hào)通路在代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）中的關(guān)鍵作用。武漢大學(xué)宋保亮團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞脂代謝調(diào)控分子GPNMB經(jīng)蛋白酶切割生成分泌型胞外域（G-ECD），并首次鑒定單次跨膜蛋白R(shí)YK為其受體，該通路通過(guò)增強(qiáng)肝臟脂質(zhì)攝取和合成驅(qū)動(dòng)MASH發(fā)生發(fā)展。研究證實(shí)，靶向該信號(hào)軸的疫苗、中和抗體、AAV-shRNA及GalNAC-siRNA等多種策略均可有效預(yù)防或治療MASH，為開(kāi)發(fā)同時(shí)改善脂肪變性、炎癥和纖維化的創(chuàng)新療法提供了具有轉(zhuǎn)化價(jià)值的全新靶點(diǎn)。
7、靶點(diǎn)：TMEM175
應(yīng)用：腫瘤免疫治療
來(lái)源：Deficiency of lysosomal TMEM175 in myeloid macrophages exerts anti-tumor immunity via inflammasome and cross-presentation pathway.Nat Commun,2026 Feb 14
近期在Nature Communications發(fā)表的一篇研究揭示了溶酶體TMEM175蛋白作為腫瘤免疫治療新靶點(diǎn)的潛力。四川大學(xué)華西醫(yī)院魏霞蔚團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，TMEM175在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）中高表達(dá)，其條件性敲除可顯著抑制黑色素瘤和肺癌生長(zhǎng)，并增強(qiáng)M1樣巨噬細(xì)胞極化及CD4+/CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞的募集活化。機(jī)制上，TMEM175缺失導(dǎo)致溶酶體pH不穩(wěn)定，促進(jìn)鈣離子釋放和NLRP3炎性小體激活，釋放IL-1β和IL-18，同時(shí)增強(qiáng)抗原交叉呈遞；且敲除TMEM175能提升PD-1抗體治療效果。該研究為開(kāi)發(fā)靶向巨噬細(xì)胞TMEM175的腫瘤免疫治療新策略提供了理論依據(jù)。
8、靶點(diǎn)：SEC61A1
應(yīng)用：衰老相關(guān)認(rèn)知衰退的潛在治療靶點(diǎn)
來(lái)源：Mitochondrial double-stranded RNA drives aging-associated cognitive decline.Cell Res,2026 Feb 16
近期在Cell Research發(fā)表的一篇研究揭示了SEC61A1-mt-dsRNA-天然免疫軸驅(qū)動(dòng)衰老相關(guān)認(rèn)知衰退的新機(jī)制。廈門(mén)大學(xué)王耿團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白SEC61A1在衰老大腦中特異性上調(diào)，通過(guò)與線(xiàn)粒體蛋白R(shí)MDN3互作增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線(xiàn)粒體接觸，促進(jìn)線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)錄和mt-dsRNA累積，激活MDA5/RIG-I-MAVS天然免疫通路，誘發(fā)神經(jīng)炎癥和認(rèn)知損傷。研究證實(shí)，神經(jīng)元特異性過(guò)表達(dá)SEC61A1可模擬衰老及阿爾茨海默病病理表型，而靶向敲低SEC61A1或其下游MAVS可顯著改善衰老小鼠認(rèn)知功能。該機(jī)制在秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)中保守，為神經(jīng)退行性疾病的防治提供了全新靶點(diǎn)。
9、靶點(diǎn)：SLAMF6
應(yīng)用：癌癥免疫治療
來(lái)源：SLAMF6 as a drug-targetable suppressor of T cell immunity against cancer.Nature,2026 Feb 11
近期在Nature發(fā)表的一篇研究揭示了SLAMF6通過(guò)順式互作抑制T細(xì)胞免疫的新機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞表面的SLAMF6受體通過(guò)10納米尺度的順式二聚化形成"自我枷鎖"，持續(xù)招募磷酸酶SHP-1抑制TCR信號(hào)傳導(dǎo)。基于該機(jī)制，研究人員篩選出能高效阻斷順式互作的人源化抗體mAb 21/23，在多種腫瘤模型中顯著增強(qiáng)T細(xì)胞功能、逆轉(zhuǎn)耗竭狀態(tài)，并與PD-1抗體產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。該研究顛覆了免疫檢查點(diǎn)依賴(lài)細(xì)胞間反式互作的傳統(tǒng)認(rèn)知，為開(kāi)發(fā)不依賴(lài)腫瘤PD-L1表達(dá)的新型免疫治療策略提供了重要靶點(diǎn)。
10、靶點(diǎn)：ARID1A
應(yīng)用：結(jié)直腸癌聯(lián)合免疫治療
來(lái)源：ARID1A Mediates SWI/SNF-Independent Maintenance of Heterochromatin Architecture to Restrain Viral Mimicry and Immunogenicity in Colon Cancer.Cancer Res,2026 Feb 09
近期在Cancer Research發(fā)表的一篇研究揭示了ARID1A通過(guò)非經(jīng)典途徑維持異染色質(zhì)并調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境的新機(jī)制。上海交通大學(xué)沈鍵鋒團(tuán)隊(duì)聯(lián)合多家單位發(fā)現(xiàn)，ARID1A可不依賴(lài)SWI/SNF復(fù)合體，通過(guò)與TRIM28互作維持異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定；其缺失導(dǎo)致SETDB1解離和H3K9me3減少，解除對(duì)內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄元件的抑制，觸發(fā)病毒擬態(tài)反應(yīng)和I型干擾素應(yīng)答，增強(qiáng)腫瘤免疫原性。研究還證實(shí)，阻斷ARID1A-TRIM28互作的合成短肽可將"冷"腫瘤轉(zhuǎn)為"熱"腫瘤，且ARID1A缺失能增強(qiáng)PD-1抗體療效，為結(jié)直腸癌聯(lián)合免疫治療提供了新策略。
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參考文獻(xiàn)
[1] Molecular architecture of human dermal sleeping nociceptors.Cell,2026 Feb 04
應(yīng)用：神經(jīng)性疼痛的潛在治療靶點(diǎn)
來(lái)源：Molecular architecture of human dermal sleeping nociceptors.Cell,2026 Feb 04
圖源：10.1016/j.cell.2025.12.048[1]
德國(guó)亞琛工業(yè)大學(xué)和多倫多大學(xué)團(tuán)隊(duì)在Cell發(fā)表一篇研究，利用Patch-seq技術(shù)結(jié)合豬與人類(lèi)跨物種分析，首次鑒定出人類(lèi)皮膚"休眠痛覺(jué)感受器"（CMis）的特異性分子標(biāo)記物OSMR和SST。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)構(gòu)建豬背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元分子分類(lèi)圖譜，發(fā)現(xiàn)C-OSMR-SST亞群高表達(dá)SCN11A（Nav1.9）并表現(xiàn)出典型CMis功能特征；計(jì)算模型證實(shí)Nav1.9超慢失活動(dòng)力學(xué)是導(dǎo)致活動(dòng)依賴(lài)性傳導(dǎo)速度減慢的核心機(jī)制。人體實(shí)驗(yàn)顯示，OSMR配體OSM能特異性調(diào)節(jié)CMis纖維傳導(dǎo)動(dòng)力學(xué)而不影響普通機(jī)械敏感纖維，且不會(huì)直接引發(fā)痛覺(jué)，為神經(jīng)性疼痛精準(zhǔn)療法開(kāi)發(fā)提供了全新靶點(diǎn)。
2、靶點(diǎn)：RAP1A
應(yīng)用：肝纖維化的潛在治療靶點(diǎn)
來(lái)源：Endothelial RAP1A attenuates sinusoidal capillarisation and liver fibrosis by inhibiting RAF1-mediated Notch activation.Gut,2026 Feb 11
圖源：10.1136/gutjnl-2025-337143[2]
上海交通大學(xué)蔡曉波/陸倫根團(tuán)隊(duì)在Gut發(fā)表了一篇研究，揭示了RAP1A調(diào)控肝竇毛細(xì)血管化與肝纖維化的新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSEC）中RAP1A表達(dá)下調(diào)是肝纖維化早期關(guān)鍵事件，內(nèi)皮特異性敲除Rap1a可導(dǎo)致LSEC自發(fā)性毛細(xì)血管化及肝纖維化。機(jī)制上，RAP1A通過(guò)穩(wěn)定RAF1蛋白抑制Notch信號(hào)過(guò)度激活；RAP1A缺失促進(jìn)RAF1降解，導(dǎo)致Notch信號(hào)異常激活，驅(qū)動(dòng)LSEC去分化。更重要的是，使用RAP1激活劑可顯著緩解小鼠肝纖維化，恢復(fù)LSEC窗孔結(jié)構(gòu)，減輕纖維沉積。該研究將RAP1A定位為Notch異常激活的"上游閘門(mén)"，為肝纖維化提供了早期干預(yù)的新靶點(diǎn)。
3、靶點(diǎn)：LOXL2
應(yīng)用：轉(zhuǎn)移瘤免疫治療耐藥的潛在治療靶點(diǎn)
來(lái)源：CLIM-TIME identifies metastatic microenvironment modulators for T cell therapy response.Cell,2026 Mar 05
圖源：10.1016/j.cell.2025.12.042[3]
一篇發(fā)表于Cell的研究建立了新型微環(huán)境空間篩選平臺(tái)CLIM-TIME，系統(tǒng)解析腫瘤遺傳改變與轉(zhuǎn)移灶微環(huán)境及免疫治療應(yīng)答的因果關(guān)系。研究對(duì)391種抑癌基因缺失的肺轉(zhuǎn)移灶分析發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞治療耐受的轉(zhuǎn)移瘤主要呈"髓系富集且T細(xì)胞排斥型"特征。機(jī)制上，Nf2等基因缺失可上調(diào)膠原交聯(lián)酶LOXL2表達(dá)，重塑微環(huán)境并誘導(dǎo)髓系細(xì)胞呈M2樣免疫抑制特征，共同促進(jìn)T細(xì)胞排斥。靶向抑制LOXL2可減少膠原沉積、促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)，顯著提升TCR-T和CAR-T治療效果，為克服轉(zhuǎn)移瘤免疫治療耐藥提供了關(guān)鍵靶點(diǎn)。
4、靶點(diǎn)：GPX1
應(yīng)用：通過(guò)誘導(dǎo)鐵死亡治療癌癥的潛在治療靶點(diǎn)
來(lái)源：A GPX1–OSBPL8 Axis Mediates Noncanonical In Vivo Ferroptosis and Cancer Growth Suppression.Cell,2026 Feb 19
圖源：10.1016/j.cell.2026.01.009[4]
近期在Cell發(fā)表的一篇研究揭示了GPX1-OSBPL8軸在腫瘤細(xì)胞自發(fā)性鐵死亡中的關(guān)鍵調(diào)控作用。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)全基因組篩選發(fā)現(xiàn)，GPX1是抑制ROS誘導(dǎo)的非經(jīng)典鐵死亡的特異性因子，其缺失可顯著抑制多種腫瘤生長(zhǎng)。機(jī)制上，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白OSBPL8作為"適配器"，將GPX1招募至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)并遞送特異性底物過(guò)氧化磷脂酸（PA），從而清除脂質(zhì)過(guò)氧化物、阻斷鐵死亡。該通路對(duì)正常細(xì)胞非必需，但腫瘤細(xì)胞因高ROS環(huán)境對(duì)其產(chǎn)生依賴(lài)性，使GPX1成為誘導(dǎo)鐵死亡治療癌癥的潛在靶點(diǎn)。
5、靶點(diǎn)：PHGDH
應(yīng)用：阿爾茨海默病的潛在治療靶點(diǎn)
來(lái)源：RNA-binding activity of PHGDH drives amyloid-betaproduction in a human brain organoid model of sporadic Alzheimer's disease.Proc Natl Acad Sci U S A,2026 Feb 24
圖源：10.1073/pnas.2532234123[5]
近期在PNAS發(fā)表的一篇研究揭示了阿爾茨海默病（AD）早期毒性蛋白產(chǎn)生的關(guān)鍵機(jī)制。加州大學(xué)圣地亞哥分校鐘聲教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，磷酸甘油酸脫氫酶（PHGDH）通過(guò)特異性結(jié)合EIF2AK1激酶的mRNA，促進(jìn)EIF2α磷酸化，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)BACE1合成和Aβ生成，形成"PHGDH-EIF2AK1-EIF2α-BACE1-Aβ"病理通路。利用人腦類(lèi)器官和小鼠模型證實(shí)，PHGDH過(guò)表達(dá)可誘導(dǎo)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)Aβ積累，且該效應(yīng)依賴(lài)于其RNA結(jié)合能力而非酶活性。該發(fā)現(xiàn)為散發(fā)性AD的早期診斷提供了潛在生物標(biāo)志物，并提示靶向PHGDH的RNA結(jié)合功能可能成為從源頭阻斷Aβ生成的新治療策略。
6、靶點(diǎn)：GPNMB
應(yīng)用：代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎的潛在治療靶點(diǎn)
來(lái)源：RYK is a GPNMB receptor that drives MASH.Nature,2026 Feb 18
圖源：10.1038/s41586-026-10160-z[6]
近期在Nature發(fā)表的一篇研究揭示了GPNMB-RYK新型配體-受體信號(hào)通路在代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）中的關(guān)鍵作用。武漢大學(xué)宋保亮團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞脂代謝調(diào)控分子GPNMB經(jīng)蛋白酶切割生成分泌型胞外域（G-ECD），并首次鑒定單次跨膜蛋白R(shí)YK為其受體，該通路通過(guò)增強(qiáng)肝臟脂質(zhì)攝取和合成驅(qū)動(dòng)MASH發(fā)生發(fā)展。研究證實(shí)，靶向該信號(hào)軸的疫苗、中和抗體、AAV-shRNA及GalNAC-siRNA等多種策略均可有效預(yù)防或治療MASH，為開(kāi)發(fā)同時(shí)改善脂肪變性、炎癥和纖維化的創(chuàng)新療法提供了具有轉(zhuǎn)化價(jià)值的全新靶點(diǎn)。
7、靶點(diǎn)：TMEM175
應(yīng)用：腫瘤免疫治療
來(lái)源：Deficiency of lysosomal TMEM175 in myeloid macrophages exerts anti-tumor immunity via inflammasome and cross-presentation pathway.Nat Commun,2026 Feb 14
圖源：10.1038/s41467-026-69546-2[7]
近期在Nature Communications發(fā)表的一篇研究揭示了溶酶體TMEM175蛋白作為腫瘤免疫治療新靶點(diǎn)的潛力。四川大學(xué)華西醫(yī)院魏霞蔚團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，TMEM175在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）中高表達(dá)，其條件性敲除可顯著抑制黑色素瘤和肺癌生長(zhǎng)，并增強(qiáng)M1樣巨噬細(xì)胞極化及CD4+/CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞的募集活化。機(jī)制上，TMEM175缺失導(dǎo)致溶酶體pH不穩(wěn)定，促進(jìn)鈣離子釋放和NLRP3炎性小體激活，釋放IL-1β和IL-18，同時(shí)增強(qiáng)抗原交叉呈遞；且敲除TMEM175能提升PD-1抗體治療效果。該研究為開(kāi)發(fā)靶向巨噬細(xì)胞TMEM175的腫瘤免疫治療新策略提供了理論依據(jù)。
8、靶點(diǎn)：SEC61A1
應(yīng)用：衰老相關(guān)認(rèn)知衰退的潛在治療靶點(diǎn)
來(lái)源：Mitochondrial double-stranded RNA drives aging-associated cognitive decline.Cell Res,2026 Feb 16
圖源：10.1038/s41422-026-01224-w[8]
近期在Cell Research發(fā)表的一篇研究揭示了SEC61A1-mt-dsRNA-天然免疫軸驅(qū)動(dòng)衰老相關(guān)認(rèn)知衰退的新機(jī)制。廈門(mén)大學(xué)王耿團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白SEC61A1在衰老大腦中特異性上調(diào)，通過(guò)與線(xiàn)粒體蛋白R(shí)MDN3互作增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線(xiàn)粒體接觸，促進(jìn)線(xiàn)粒體轉(zhuǎn)錄和mt-dsRNA累積，激活MDA5/RIG-I-MAVS天然免疫通路，誘發(fā)神經(jīng)炎癥和認(rèn)知損傷。研究證實(shí)，神經(jīng)元特異性過(guò)表達(dá)SEC61A1可模擬衰老及阿爾茨海默病病理表型，而靶向敲低SEC61A1或其下游MAVS可顯著改善衰老小鼠認(rèn)知功能。該機(jī)制在秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)中保守，為神經(jīng)退行性疾病的防治提供了全新靶點(diǎn)。
9、靶點(diǎn)：SLAMF6
應(yīng)用：癌癥免疫治療
來(lái)源：SLAMF6 as a drug-targetable suppressor of T cell immunity against cancer.Nature,2026 Feb 11
圖源：10.1038/s41586-026-10106-5[9]
近期在Nature發(fā)表的一篇研究揭示了SLAMF6通過(guò)順式互作抑制T細(xì)胞免疫的新機(jī)制。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞表面的SLAMF6受體通過(guò)10納米尺度的順式二聚化形成"自我枷鎖"，持續(xù)招募磷酸酶SHP-1抑制TCR信號(hào)傳導(dǎo)。基于該機(jī)制，研究人員篩選出能高效阻斷順式互作的人源化抗體mAb 21/23，在多種腫瘤模型中顯著增強(qiáng)T細(xì)胞功能、逆轉(zhuǎn)耗竭狀態(tài)，并與PD-1抗體產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。該研究顛覆了免疫檢查點(diǎn)依賴(lài)細(xì)胞間反式互作的傳統(tǒng)認(rèn)知，為開(kāi)發(fā)不依賴(lài)腫瘤PD-L1表達(dá)的新型免疫治療策略提供了重要靶點(diǎn)。
10、靶點(diǎn)：ARID1A
應(yīng)用：結(jié)直腸癌聯(lián)合免疫治療
來(lái)源：ARID1A Mediates SWI/SNF-Independent Maintenance of Heterochromatin Architecture to Restrain Viral Mimicry and Immunogenicity in Colon Cancer.Cancer Res,2026 Feb 09
圖源：10.1158/0008-5472.CAN-25-3231[10]
近期在Cancer Research發(fā)表的一篇研究揭示了ARID1A通過(guò)非經(jīng)典途徑維持異染色質(zhì)并調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境的新機(jī)制。上海交通大學(xué)沈鍵鋒團(tuán)隊(duì)聯(lián)合多家單位發(fā)現(xiàn)，ARID1A可不依賴(lài)SWI/SNF復(fù)合體，通過(guò)與TRIM28互作維持異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定；其缺失導(dǎo)致SETDB1解離和H3K9me3減少，解除對(duì)內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄元件的抑制，觸發(fā)病毒擬態(tài)反應(yīng)和I型干擾素應(yīng)答，增強(qiáng)腫瘤免疫原性。研究還證實(shí)，阻斷ARID1A-TRIM28互作的合成短肽可將"冷"腫瘤轉(zhuǎn)為"熱"腫瘤，且ARID1A缺失能增強(qiáng)PD-1抗體療效，為結(jié)直腸癌聯(lián)合免疫治療提供了新策略。
推薦產(chǎn)品
參考文獻(xiàn)
[1] Molecular architecture of human dermal sleeping nociceptors.Cell,2026 Feb 04
[2]Endothelial RAP1A attenuates sinusoidal capillarisation and liver fibrosis by inhibiting RAF1-mediated Notch activation.Gut,2026 Feb 11
[3]CLIM-TIME identifies metastatic microenvironment modulators for T cell therapy response.Cell,2026 Mar 05
[4] A GPX1-OSBPL8 Axis Mediates Noncanonical In Vivo Ferroptosis and Cancer Growth Suppression.Cell,2026 Feb 19
[5]RNA-binding activity of PHGDH drives amyloid-betaproduction in a human brain organoid model of sporadic Alzheimer's disease.Proc Natl Acad Sci U S A,2026 Feb 24
[6]RYK is a GPNMB receptor that drives MASH.Nature,2026 Feb 18
[7]Deficiency of lysosomal TMEM175 in myeloid macrophages exerts anti-tumor immunity via inflammasome and cross-presentation pathway.Nat Commun,2026 Feb 14
[8]Mitochondrial double-stranded RNA drives aging-associated cognitive decline.Cell Res,2026 Feb 16
[9]SLAMF6 as a drug-targetable suppressor of T cell immunity against cancer.Nature,2026 Feb 11
[10]ARID1A Mediates SWI/SNF-Independent Maintenance of Heterochromatin Architecture to Restrain Viral Mimicry and Immunogenicity in Colon Cancer.Cancer Res,2026 Feb 09
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