CCR4：免疫治療與炎癥干預(yù)的核心靶點(diǎn)
日期：2026-03-17 08:53:03
1. CCR4靶點(diǎn)概述：生理功能與病理調(diào)控的核心作用
C-C 趨化因子受體 4（CCR4）是 G 蛋白偶聯(lián)受體家族的重要成員，主要參與免疫細(xì)胞的募集、遷移及功能調(diào)控。作為 Th2 細(xì)胞和調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（Regulatory T cells, Treg）的關(guān)鍵表面受體之一，CCR4 通過(guò)識(shí)別其配體 CCL17（TARC）和 CCL22（MDC），在免疫穩(wěn)態(tài)維持、炎癥反應(yīng)及免疫耐受形成過(guò)程中發(fā)揮重要作用。近年來(lái)的研究表明，CCR4 的異常表達(dá)或功能失衡與多種疾病密切相關(guān)，尤其在血液系統(tǒng)惡性腫瘤、實(shí)體瘤、自身免疫性疾病及慢性炎癥性疾病中表現(xiàn)突出。CCR4 不僅通過(guò)募集免疫抑制性 Treg 改變局部免疫微環(huán)境，還可直接參與腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲及耐藥調(diào)控。隨著 CCR4 靶向抗體、小分子拮抗劑及細(xì)胞治療策略的不斷推進(jìn)，該受體已成為免疫治療和炎癥干預(yù)領(lǐng)域的重要研究靶點(diǎn)。
2. CCR4的分子結(jié)構(gòu)與配體互作機(jī)制
CCR4 是一種典型的七次跨膜 G 蛋白偶聯(lián)受體，主要表達(dá)于 Th2、Treg、樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及細(xì)胞因子誘導(dǎo)殺傷細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞表面 [4–7]。在健康個(gè)體中，CCR4 常被視為 Th2、Th17 和 Treg 細(xì)胞的重要標(biāo)志物 [4]，而在多種腫瘤細(xì)胞中，其異常表達(dá)與不良預(yù)后密切相關(guān) [8–10]。CCR4 的主要配體為 CCL17（TARC）和 CCL22（MDC），二者由樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生，通過(guò)募集 CCR4 陽(yáng)性免疫細(xì)胞在炎癥及腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要調(diào)控作用 [6–8]。在腫瘤微環(huán)境中，M2 型巨噬細(xì)胞可顯著增強(qiáng) CCL17 的分泌，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲及干性維持 [8]。配體-受體結(jié)合后，CCR4 可激活多條信號(hào)通路，并在不同細(xì)胞類(lèi)型和疾病背景下呈現(xiàn)出顯著的功能多樣性。
3. CCR4信號(hào)通路解析：免疫調(diào)控與疾病進(jìn)展的分子基礎(chǔ)
3.1 G 蛋白依賴(lài)性信號(hào)通路
CCR4 主要通過(guò) Gαi 蛋白介導(dǎo)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。配體結(jié)合后，Gβγ 亞基可激活 Rho 激酶和 p38 MAPK 通路，調(diào)控細(xì)胞骨架重排、趨化遷移及炎癥反應(yīng) [13]。此外，在不同病理環(huán)境中，CCR4 還可通過(guò) PI3K/AKT 等信號(hào)通路影響細(xì)胞存活、代謝及耐藥性 [11,12]。
3.2 G 蛋白非依賴(lài)性信號(hào)及偏向性激動(dòng)
β-arrestin2 在 CCR4 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中具有重要作用，既參與受體內(nèi)吞，又可介導(dǎo)獨(dú)立的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。在過(guò)敏性炎癥模型中，CCL22-CCR4-β-arrestin2 軸被證實(shí)在 Th2 細(xì)胞趨化和炎癥加重中發(fā)揮關(guān)鍵作用 [13]。不同配體在特定細(xì)胞環(huán)境下可能呈現(xiàn)偏向性信號(hào)激活模式，為靶向干預(yù)提供了新的思路 [14]。
3.3 CCR4 在免疫細(xì)胞遷移與功能中的作用
CCR4 是 Th2 細(xì)胞和 Treg 細(xì)胞趨化的重要調(diào)控因子。在腫瘤微環(huán)境中，CCR4? Treg 的富集與免疫抑制和不良預(yù)后密切相關(guān) [15]。此外，CCR4 還參與 CIK 細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞及巨噬細(xì)胞功能調(diào)控，在抗腫瘤免疫、炎癥反應(yīng)及免疫耐受形成中呈現(xiàn)雙重作用。
3.4 CCR4 調(diào)控的其他生物學(xué)過(guò)程
CCR4 通過(guò) ERK/AKT、EZH2-DNMT3A 等多條通路調(diào)控腫瘤細(xì)胞遷移、侵襲、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化及耐藥過(guò)程 [3,8,16]，進(jìn)一步凸顯其在腫瘤進(jìn)展中的核心地位。
3.5 CCR4 與其他趨化因子受體的協(xié)同與差異
在胸腺發(fā)育和中樞耐受建立過(guò)程中，CCR4 與 CCR7 在不同階段和細(xì)胞亞群中發(fā)揮互補(bǔ)作用，共同確保自身反應(yīng)性 T 細(xì)胞的有效清除 [17]。
4. CCR4在多系統(tǒng)疾病中的致病機(jī)制：腫瘤、自身免疫病及其他適應(yīng)癥
4.1 血液系統(tǒng)惡性腫瘤
CCR4 在多種 T 細(xì)胞來(lái)源的血液系統(tǒng)惡性腫瘤中高度表達(dá)，尤其在成人 T 細(xì)胞白血病/淋巴瘤（ATL）和皮膚 T 細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）中具有明確的病理學(xué)意義。CCR4? 腫瘤細(xì)胞可通過(guò)其配體 CCL17 和 CCL22 實(shí)現(xiàn)定向遷移和組織浸潤(rùn)，同時(shí)逃避免疫監(jiān)視。臨床研究顯示，CCR4 的高表達(dá)通常與疾病進(jìn)展、侵襲性增強(qiáng)及不良預(yù)后密切相關(guān)?；谶@一特征開(kāi)發(fā)的人源化抗 CCR4 單克隆抗體 Mogamulizumab，通過(guò)抗體依賴(lài)的細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用（ADCC）有效清除 CCR4? 腫瘤細(xì)胞，并可同時(shí)耗竭免疫抑制性的 Treg，從而改善抗腫瘤免疫反應(yīng) [2,18]。該藥物已獲批用于復(fù)發(fā)或難治性 CTCL 和外周 T 細(xì)胞淋巴瘤，驗(yàn)證了 CCR4 作為治療靶點(diǎn)的臨床可行性。
4.2 實(shí)體瘤
除血液系統(tǒng)腫瘤外，CCR4 在多種實(shí)體瘤中同樣發(fā)揮重要作用，包括肝細(xì)胞癌、肺腺癌、乳腺癌及結(jié)直腸癌等。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞可分泌大量 CCL17 和 CCL22，選擇性募集 CCR4? Treg 至腫瘤微環(huán)境，導(dǎo)致局部免疫抑制并削弱抗腫瘤免疫應(yīng)答 [8,15]。此外，部分實(shí)體瘤細(xì)胞本身亦表達(dá) CCR4，其激活可通過(guò) PI3K/AKT、ERK 等信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而增強(qiáng)侵襲性和轉(zhuǎn)移潛能 [3,8]。這些發(fā)現(xiàn)為 CCR4 靶向治療在實(shí)體瘤中的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)，并推動(dòng)了 CCR4 拮抗劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療策略的探索 [19,20]。
4.3 炎癥性與自身免疫性疾病
CCR4 在炎癥性和自身免疫性疾病中的作用主要與 Th2 和 Treg 細(xì)胞遷移密切相關(guān)。在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病中，CCR4-CCL17/CCL22 軸的異常激活可導(dǎo)致免疫細(xì)胞在靶組織中過(guò)度聚集，從而加重炎癥反應(yīng)和組織損傷 [1]。在部分疾病背景下，CCR4? Treg 的募集可能具有雙重作用：一方面有助于抑制過(guò)度炎癥，另一方面在慢性炎癥狀態(tài)下可能促進(jìn)免疫失衡并延緩組織修復(fù)。這種功能的情境依賴(lài)性也提示 CCR4 靶向干預(yù)需充分考慮疾病階段和免疫狀態(tài)。
4.4 代謝相關(guān)疾病
近年來(lái)，CCR4 在代謝性疾病中的作用逐漸受到關(guān)注。在肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥中，CCR4 及其配體與脂肪組織慢性低度炎癥、血管內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)。CCR4 介導(dǎo)的免疫細(xì)胞募集可能參與胰島素抵抗和代謝紊亂的發(fā)生過(guò)程，為炎癥-代謝交叉調(diào)控機(jī)制提供了新的研究視角。
4.5 病毒感染相關(guān)疾病
在 HTLV-1 和 HIV-1 感染中，CCR4? CD4? T 細(xì)胞被認(rèn)為是重要的病毒儲(chǔ)存庫(kù)。CCR4 的高表達(dá)不僅與病毒持續(xù)存在相關(guān)，還可能影響免疫重建和疾病進(jìn)展 [4,21]。這些發(fā)現(xiàn)提示，CCR4 在病毒感染相關(guān)免疫病理過(guò)程中具有潛在的干預(yù)價(jià)值。
4.6 神經(jīng)性疼痛
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，CCR4 及其配體在神經(jīng)性疼痛的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮調(diào)控作用。CCR4 拮抗劑可顯著緩解疼痛行為，并增強(qiáng)阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物的療效 [22]，為慢性疼痛的多靶點(diǎn)聯(lián)合治療提供了新的研究方向。
5. CCR4靶向藥物研發(fā)進(jìn)展：已上市藥物與在研管線(xiàn)全景
近年來(lái)，靶向CCR4的藥物研發(fā)取得了顯著進(jìn)展，涵蓋了從單克隆抗體、小分子化藥到CAR-T細(xì)胞療法等多種藥物類(lèi)型。其中，莫格利珠單抗作為CCR4拮抗劑的代表藥物，已在菌樣真菌病、塞扎里綜合征及外周T細(xì)胞淋巴瘤等適應(yīng)癥中獲得批準(zhǔn)上市。其他在研藥物如Tivumecirnon Besylate、Autologous CCR4 CAR T cells等正處于臨床2期和1期階段，主要針對(duì)轉(zhuǎn)移性胃癌、晚期癌癥及T細(xì)胞淋巴瘤等惡性腫瘤。此外，多個(gè)臨床前研究項(xiàng)目正在探索CCR4拮抗劑在膿毒癥、肝癌、哮喘、鼻炎、貧血及腦卒中等多種疾病中的潛力?？傮w來(lái)看，CCR4靶向藥物的研發(fā)呈現(xiàn)出多樣化的發(fā)展趨勢(shì)，腫瘤仍是主要研究方向，同時(shí)也在向其他疾病領(lǐng)域拓展。
| 藥物 | 作用機(jī)制 | 藥物類(lèi)型 | 在研適應(yīng)癥 | 在研機(jī)構(gòu) | 最高研發(fā)階段 |
|---|---|---|---|---|---|
| 莫格利珠單抗 | CCR4拮抗劑 | 單克隆抗體 | 蕈樣真菌病 | 塞扎里綜合征 | 外周T細(xì)胞淋巴瘤等 | Kyowa Kirin Holdings BV | Kyowa Kirin, Inc. | Kyowa Kirin Australia Pty Ltd. | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Kyowa Kirin, Inc. /Sancuso/ | 批準(zhǔn)上市 |
| Tivumecirnon Besylate | CCR4拮抗劑 | 小分子化藥 | 轉(zhuǎn)移性胃癌 | 晚期癌癥 | Rapt Therapeutics, Inc. | Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | 臨床2期 |
| Autologous CCR4 CAR T cells(NCI) | CCR4 modulators | 自體CAR-T | - | National Cancer Institute | 臨床1期 |
| DB07845 | CCR4拮抗劑 | 小分子化藥 | 膿毒癥 | 嘉興市中醫(yī)醫(yī)院 | 臨床前 |
| CCR4-351 | CCR4拮抗劑 | 小分子化藥 | 成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤 | 腫瘤 | Albert Einstein College of Medicine, Inc. | Rapt Therapeutics, Inc. | 臨床前 |
| NTX-471 | CCR4 modulators | CD47調(diào)節(jié)劑 | mRNA編碼的雙抗 | 貧血 | Nutcracker Therapeutics, Inc. | 臨床前 |
| CCR4抑制劑(ChemoCentryx) | CCR4拮抗劑 | 小分子化藥 | 哮喘 | 鼻炎 | ChemoCentryx, Inc. | 臨床前 |
| CCR4拮抗劑(Aurigene) | CCR4拮抗劑 | 化學(xué)藥 | 腫瘤 | Aurigene Oncology Ltd. | 臨床前 |
| BJY-809 | CCR4拮抗劑 | 小分子化藥 | 肝癌 | 八加一藥業(yè)股份有限公司 | 臨床前 |
| Small molecule therapeutic(Collaboration Pharmaceuticals) | CCR3拮抗劑 | CCR4拮抗劑 | 小分子化藥 | 腦卒中 | Collaborations Pharmaceuticals, Inc. | 臨床前 |
| TQB-2619 | CCR4拮抗劑 | 生物藥 | 慢性淋巴細(xì)胞白血病 | T細(xì)胞淋巴瘤 | 正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司 | 臨床前 |
（數(shù)據(jù)截止到2026年3月11日，來(lái)源于synapse）
6. CCR4研究工具推薦：重組蛋白與抗體產(chǎn)品選型指南
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