ASGR1：從肝臟清除受體到代謝與心血管疾病治療新靶點(diǎn)
日期：2026-03-13 15:52:26
ASGR1 是天冬氨酸去糖基化糖蛋白受體（ASGPR）的主要功能亞基，幾乎特異性表達(dá)于肝細(xì)胞，使其在肝臟生理調(diào)控與靶向治療中具有獨(dú)特價(jià)值。一方面，ASGR1 的肝特異性為藥物遞送提供了天然“錨點(diǎn)”，可顯著降低系統(tǒng)暴露與脫靶毒性；另一方面，其可被工程化利用于靶向蛋白降解（TPD）或信號(hào)調(diào)控，拓展了治療模式。近年來(lái)，基于抗 ASGR1 抗體與 RSPO2 受體激動(dòng)體融合構(gòu)建的“SWEETS”分子已在臨床研究中驗(yàn)證了通過(guò) ASGR1 實(shí)現(xiàn)組織特異性 Wnt 信號(hào)調(diào)控與肝功能恢復(fù)的可行性 [1]，凸顯了 ASGR1 從經(jīng)典清除受體向多功能治療靶點(diǎn)轉(zhuǎn)變的潛力。
1. ASGR1的分子功能與內(nèi)吞機(jī)制
在分子層面，ASGR1 作為 ASGPR 復(fù)合體的主要凝集素亞基，介導(dǎo)對(duì)末端半乳糖和 GalNAc 殘基的高親和識(shí)別，是肝臟清除去唾液酸糖蛋白的核心通路。該特異性亦構(gòu)成 GalNAc?偶聯(lián)寡核苷酸（ASO）實(shí)現(xiàn)高效肝靶向遞送的理論基礎(chǔ)，其內(nèi)吞效率與藥效顯著優(yōu)于未偶聯(lián)分子 [2,3]。研究表明，ASGR1 同源體在多種模型中即可支持有效內(nèi)吞，ASGR2 并非必需，但其在受體穩(wěn)定性和調(diào)控中的潛在作用仍有待闡明 [3]。此外，ASGR1 還參與 LDLR 的溶酶體降解調(diào)控，與 PCSK9 等經(jīng)典通路形成交叉，提示其在膽固醇穩(wěn)態(tài)中的系統(tǒng)性影響 [4]。
2. ASGR1在疾病中的作用機(jī)制與生物標(biāo)志物潛力
2.1 ASGR1 與代謝性疾病
代謝性疾病背景下，ASGR1 被認(rèn)為是連接肝細(xì)胞糖蛋白清除功能與系統(tǒng)性能量代謝穩(wěn)態(tài)的重要樞紐。多項(xiàng)人群遺傳學(xué)研究與動(dòng)物模型一致表明，ASGR1 功能降低與血脂譜改善、胰島素敏感性增強(qiáng)密切相關(guān)，但其生物學(xué)效應(yīng)呈現(xiàn)明顯的組織特異性與情境依賴性。
在人類遺傳學(xué)層面，ASGR1 功能缺失或半量不足與非高密度脂蛋白膽固醇（non?HDL?C）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL?C）水平降低顯著相關(guān)，這一關(guān)聯(lián)在不同人群中具有一致性，為 ASGR1 參與脂質(zhì)代謝調(diào)控提供了因果線索 [7]。機(jī)制研究顯示，ASGR1 缺陷可通過(guò)多條途徑影響肝臟脂蛋白代謝：一方面，下調(diào)微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MTTP）和 PCSK9 的表達(dá)，從而抑制 VLDL 裝配與分泌；另一方面，通過(guò)上調(diào) INSIG1 表達(dá)，增強(qiáng)其對(duì) SREBP 的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滯留作用，導(dǎo)致 SREBP 介導(dǎo)的脂質(zhì)合成基因整體下調(diào)，最終形成血漿 LDL?C 和 VLDL 水平降低的表型 [5]。該 ASGR1–INSIG1–SREBP 調(diào)控軸被認(rèn)為是 ASGR1 影響脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的核心分子基礎(chǔ)。
在葡萄糖代謝方面，ASGR1 缺失同樣顯示出潛在的代謝獲益。高脂飲食誘導(dǎo)的動(dòng)物模型研究表明，ASGR1 缺乏可增強(qiáng)肝臟 PI3K–AKT 信號(hào)通路活性，抑制糖異生相關(guān)基因表達(dá)，并改善全身胰島素抵抗，從而緩解代謝綜合征相關(guān)表型 [6]。這些發(fā)現(xiàn)提示 ASGR1 不僅調(diào)控脂質(zhì)代謝，也可能通過(guò)影響胰島素信號(hào)傳導(dǎo)參與糖脂代謝耦聯(lián)調(diào)控。然而，值得注意的是，長(zhǎng)期 ASGR1 缺失可導(dǎo)致脂質(zhì)向脂肪組織重新分配，伴隨內(nèi)臟脂肪堆積和肝臟炎癥風(fēng)險(xiǎn)上升，提示其代謝獲益并非在所有飲食或遺傳背景下均具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì) [8]。
2.2 ASGR1 與心血管疾病
在心血管疾病領(lǐng)域，ASGR1 被視為一種具有潛在保護(hù)作用的新型調(diào)控因子，其影響主要通過(guò)調(diào)節(jié)血脂水平和動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程實(shí)現(xiàn)。大規(guī)模人群遺傳學(xué)分析首次提出，ASGR1 變異導(dǎo)致的功能降低與冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）風(fēng)險(xiǎn)顯著下降相關(guān)，該效應(yīng)獨(dú)立于傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素，為 ASGR1 作為潛在治療靶點(diǎn)提供了重要的流行病學(xué)依據(jù) [7]。
動(dòng)物模型進(jìn)一步驗(yàn)證了這一關(guān)聯(lián)的因果性?；?ASGR1 基因敲除的豬模型研究顯示，在正常飲食條件下，敲除個(gè)體即表現(xiàn)出隨年齡增長(zhǎng)的 non?HDL?C 降低；在促動(dòng)脈粥樣硬化飲食刺激下，ASGR1 缺失顯著減少動(dòng)脈粥樣斑塊形成，其分子機(jī)制體現(xiàn)為肝臟內(nèi)源性膽固醇合成關(guān)鍵酶 HMGCR 下調(diào)以及 LDLR 表達(dá)上調(diào)，從而同時(shí)降低膽固醇生成并增強(qiáng)外周清除 [9]。該雙重調(diào)控模式與臨床觀察到的血脂改善高度一致。
然而，心血管獲益的同時(shí)亦需審慎評(píng)估肝臟安全性。部分動(dòng)物研究在完全敲除 ASGR1 的條件下觀察到輕至中度肝損傷，提示遺傳性長(zhǎng)期缺失與藥理性部分抑制在生物學(xué)后果上可能存在顯著差異 [9]。此外，小樣本臨床研究報(bào)告冠心病患者外周血單核細(xì)胞中 ASGR1 表達(dá)降低，但其因果關(guān)系尚不明確，可能反映疾病狀態(tài)下的繼發(fā)性改變而非致病驅(qū)動(dòng)因素 [10]。
總體而言，現(xiàn)有證據(jù)支持 ASGR1 功能減弱可通過(guò)降低 non?HDL?C 和 LDL?C 水平抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，從而帶來(lái)心血管保護(hù)效應(yīng)。但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨關(guān)鍵問(wèn)題，包括確定安全有效的抑制強(qiáng)度、避免肝臟不良反應(yīng)，以及明確不同代謝背景人群中風(fēng)險(xiǎn)?收益比。因此，在將 ASGR1 作為心血管疾病干預(yù)靶點(diǎn)之前，仍需結(jié)合長(zhǎng)期藥理學(xué)模擬、劑量分層和肝臟毒性機(jī)制研究進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估。
2.3 ASGR1 與病毒感染
在病毒學(xué)研究中，ASGR1 被提出作為肝細(xì)胞中 SARS?CoV?2 的潛在輔助受體，其在 ACE2 低表達(dá)條件下介導(dǎo)假病毒入胞的能力已在多種體外模型中得到驗(yàn)證 [11,12]。相較之下，肝炎 E 病毒（HEV）與 ASGPR 的相互作用證據(jù)更為直接，ORF2 蛋白可與 ASGPR 胞外域結(jié)合并介導(dǎo)病毒進(jìn)入 [13]。盡管如此，這些發(fā)現(xiàn)仍主要基于體外實(shí)驗(yàn)，其在體內(nèi)致病學(xué)和治療學(xué)中的真實(shí)貢獻(xiàn)尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。
2.4 ASGR1 與腫瘤生物學(xué)
在肝細(xì)胞癌中，ASGR1 被確立為功能性腫瘤抑制因子，其表達(dá)下調(diào)與 DNA 甲基化及不良預(yù)后相關(guān) [14]。機(jī)制研究顯示，ASGR1 通過(guò)促進(jìn) NLK?STAT3 相互作用抑制 STAT3 磷酸化，從而阻斷促瘤信號(hào)通路 [14]。此外，基于循環(huán)上皮細(xì)胞中 ASGR1 表達(dá)的研究提出了其作為 HCC 風(fēng)險(xiǎn)分層與預(yù)后標(biāo)志物的可能性 [15]。
3. ASGR1靶向藥物最新研究進(jìn)展
目前ASGR1靶向藥物研發(fā)涵蓋小分子、融合蛋白、siRNA、抗體及ADC等多種類型。BHV-1300（自身免疫病）和SZN-043（酒精性肝炎）已進(jìn)入臨床1期；多個(gè)臨床前項(xiàng)目聚焦心血管疾病，涉及福元醫(yī)藥、武漢大學(xué)等機(jī)構(gòu)；另有ADC探索肝硬化治療。部分在研管線整理如下表：
| 藥物 | 類型 | 適應(yīng)癥 | 研發(fā)階段 | 研發(fā)機(jī)構(gòu) |
|---|---|---|---|---|
| BHV-1300 | 單克隆抗體 | 自身免疫病 | 臨床1期 | BHV |
| SZN-043 | 小分子抑制劑 | 酒精性肝炎 | 臨床1期 | SZN |
| ASGR1 siRNA | 核酸藥物 | 心血管疾病/高血脂 | 臨床前 | 福元醫(yī)藥 |
| ASGR1抑制劑 | 小分子化合物 | 心血管疾病/動(dòng)脈粥樣硬化 | 臨床前 | 武漢大學(xué) |
| ASGR1 ADC | 抗體藥物偶聯(lián)物 | 肝硬化 | 臨床前 | 多家機(jī)構(gòu) |
| SWEETS分子 | 融合蛋白 | 肝功能損傷修復(fù) | 臨床前 | 多個(gè)研究機(jī)構(gòu) |
4. ASGR1研究工具推薦：重組蛋白、抗體與ELISA試劑盒選型指南
ASGR1 兼具生物學(xué)靶點(diǎn)與遞送錨點(diǎn)的雙重屬性，在代謝性疾病、心血管疾病、病毒感染及腫瘤領(lǐng)域展現(xiàn)出重要研究與應(yīng)用價(jià)值。華美生物提供ASGR1 重組蛋白、抗體及ELISA試劑盒產(chǎn)品，助力您進(jìn)行相關(guān)機(jī)制研究及靶向藥物開(kāi)發(fā)。
-D-SDS.jpg)
-D-AC1.jpg)
-D-AC2.jpg)
[1] Parthasarathy Sampathkumar, Heekyung Jung, Hui Chen, Zhengjian Zhang, Nicholas Suen, Yiran Yang, Zhong Huang, Tom Lopez, Robert Benisch, Sung‐Jin Lee, Jay Ye, Wen‐Chen Yeh, Yang Li.(2024). Targeted protein degradation systems to enhance Wnt signaling.
[2] Michael Tanowitz, Lisa Hettrick, Alexey S. Revenko, Garth A. Kinberger, Thazha P. Prakash, Punit P. Seth.(2017). Asialoglycoprotein receptor 1 mediates productive uptake of N-acetylgalactosamine-conjugated and unconjugated phosphorothioate antisense oligonucleotides into liver hepatocytes.
[3] Michael Tanowitz, Lisa Hettrick, Alexey S. Revenko, Garth A. Kinberger, Thazha P. Prakash, Punit P. Seth.(2017). Asialoglycoprotein receptor 1 mediates productive uptake of N-acetylgalactosamine-conjugated and unconjugated phosphorothioate antisense oligonucleotides into liver hepatocytes.
[4] Harry Aldworth, Nigel M. Hooper.(2024). Post-translational regulation of the low-density lipoprotein receptor provides new targets for cholesterol regulation.
[5] Yingying Xu, Jiawang Tao, Xiaorui Yu, Yuhang Wu, Yan Chen, Kai You, Jiaye Zhang, Anteneh Getachew, Tingcai Pan, Yuanqi Zhuang, Fang Yuan, Fan Yang, Xian-Hua Lin, Yinxiong Li.(2021). Hypomorphic ASGR1 modulates lipid homeostasis via INSIG1-mediated SREBP signaling suppression.
[6] Xiaorui Yu, Jiawang Tao, Yuhang Wu, Yan Chen, Penghui Li, Fan Yang, Miaoxiu Tang, Abdul Sammad, Tao Yu, Yingying Xu, Yinxiong Li.(2024). Deficiency of ASGR1 Alleviates Diet-Induced Systemic Insulin Resistance via Improved Hepatic Insulin Sensitivity.
[7] Paul Nioi, ásgeir Siguresson, Guemar Torleifsson, Hannes Helgason, Arna B. Agustsdottir, Gudmundur L. Norddahl, Anna Helgadóttir, Audur Magnusdottir, áslaug Jónasdóttir, Sólveig Grétarsdóttir, Ingileif Jónsdóttir, Valgereur Steinthórsdóttir, Tórunn Rafnar, Dorine W. Swinkels, Tessel E. Galesloot, Niels Grarup, Torben J?rgensen, Henrik Vestergaard, Torben Hansen, Torsten Lauritzen, Allan Linneberg, Nele Friedrich, Nikolaj T. Krarup, Mogens Fenger, Ulrik Abildgaard, Peter Riis Hansen, Anders Gall?e, Peter S. Braund, Christopher P. Nelson, Alistair S. Hall, Michael Williams, André M. van Rij, Gregory T. Jones, Riyaz Patel, Allan I. Levey, Salim S. Hayek, Svati H. Shah, Muredach P. Reilly, Guemundur I. Eyjólfsson, ól?f Sigureardóttir, ísleifur ólafsson, Lambertus A. Kiemeney, Arshed A. Quyyumi, Daniel J. Rader, William E. Kraus, Mark M. Iles, Oluf Pedersen, Guemundur Torgeirsson, Gísli Másson, Hilma Hólm, Daníel F. Guebjartsson, Patrick Sulem, Unnur Torsteinsdóttir, Kári Stéfansson.(2016). VariantASGR1Associated with a Reduced Risk of Coronary Artery Disease.
[8] Monika Svecla, Lorenzo Da Dalt, Annalisa Moregola, Jasmine Nour, Andrea Baragetti, Patrizia Uboldi, Elena Donetti, Lorenzo Arnaboldi, Giangiacomo Beretta, Fabrizia Bonacina, Giuseppe Danilo Norata.(2024). ASGR1 deficiency diverts lipids toward adipose tissue but results in liver damage during obesity.
[9] Baocai Xie, Xiaochen Shi, Yán Li, Bo Xia, Jia Zhou, Minjie Du, Xiangyang Xing, Liang Bai, Enqi Liu, Fernando álvarez, Long Jin, Shaoping Deng, Grant A. Mitchell, Dengke Pan, Mingzhou Li, Jiangwei Wu.(2021). Deficiency of ASGR1 in pigs recapitulates reduced risk factor for cardiovascular disease in humans.
[10] Homa Hamledari, Seyedeh Fatemeh Sajjadi, Asieh Alikhah, Mohammad Ali Boroumand, Mehrdad Behmanesh.(2019). ASGR1 but not FOXM1 expression decreases in the peripheral blood mononuclear cells of diabetic atherosclerotic patients.
[11] Xinyi Yang, Yuqi Zhu, Xiaying Zhao, Jun Liu, Jiangna Xun, Songhua Yuan, Jun Chen, Hanyu Pan, Jinlong Yang, Jing Wang, Zhimin Liang, Xiaoting Shen, Liang Yue, Qinru Lin, Huitong Liang, Min Li, Hongzhou Lu, Huanzhang Zhu.(2022). ASGR1 is a candidate receptor for SARS-CoV-2 that promotes infection of liver cells.
[12] Daniel P. Collins, Clifford J. Steer.(2021). Binding of the SARS-CoV-2 Spike Protein to the Asialoglycoprotein Receptor on Human Primary Hepatocytes and Immortalized Hepatocyte-Like Cells by Confocal Analysis.
[13] Li Zhang, Yabin Tian, Zhiheng Wen, Feng Zhang, Ying Qi, Weijin Huang, Heqiu Zhang, Youchun Wang.(2016). Asialoglycoprotein receptor facilitates infection of PLC/PRF/5 cells by HEV through interaction with ORF2.
[14] Xingxin Zhu, Guangyuan Song, Shiyu Zhang, Jun Chen, Xiaoyi Hu, Hai Zhu, Xing Jia, Zequn Li, Wenfeng Song, Jian Chen, Cheng Jin, Mengqiao Zhou, Yongchao Zhao, Haiyang Xie, Shusen Zheng, Penghong Song.(2022). Asialoglycoprotein Receptor 1 Functions as a Tumor Suppressor in Liver Cancer via Inhibition of STAT3.
[15] Amparo Roa Colomo, María ángeles López Garrido, Pilar Molina-Vallejo, ángela Rojas, Mercedes González Sanchez, Violeta Aranda-García, Javier Salmerón, Manuel Romero‐Gómez, Jordi Muntané, Javier Padillo–Ruiz, J.M. álamo-Martínez, José A. Lorente, María José Serrano, M. Carmen Garrido-Navas.(2022). Hepatocellular carcinoma risk-stratification based on ASGR1 in circulating epithelial cells for cancer interception.
