【第77期】前沿靶點速遞:每周醫(yī)學研究精選
日期：2026-03-10 11:05:55
01、靶點：IFI16
應用：復制應激相關(guān)癌癥的潛在治療靶點
來源：IFI16 senses and protects stalled replication forks.Mol Cell,2026 Jan 2
英國Staples與Unterholzner團隊在Molecular Cell發(fā)文，揭示先天免疫傳感器IFI16在復制應激中扮演“感知-保護”雙重角色：它直接結(jié)合停滯復制叉的新生DNA，阻止MRE11等核酸酶降解，維持基因組穩(wěn)定；同時通過cGAS-STING非經(jīng)典途徑激活NF-κB，迅速誘導炎癥因子表達。IFI16缺失既加劇復制叉崩潰，又削弱BRCA1/2缺陷細胞對干擾素的挽救效應，提示其橋聯(lián)DNA損傷應答與先天免疫。該發(fā)現(xiàn)為復制應激相關(guān)癌癥治療提供新靶點。
02、靶點：CMKLR1
應用：男性生殖衰老的潛在治療靶點
來源：Targeting the CMKLR1-Mediated Signaling Rebalances Immunometabolism State in Middle-Age Testicular Macrophages.Adv Sci (Weinh),2026 Jan 15
中科院深圳先進院張鍵團隊發(fā)現(xiàn)，中年肥胖時脂肪因子Chemerin經(jīng)CMKLR1受體激活睪丸駐留巨噬細胞，使其轉(zhuǎn)向促炎糖酵解表型，破壞免疫穩(wěn)態(tài)并加速精子發(fā)生衰退；該機制在人鼠保守。敲除Cmklr1、拮抗肽P12C5或高強度間歇運動均可抑制CMKLR1信號，重塑巨噬細胞代謝與M2極化，恢復睪丸抗炎微環(huán)境，從而延緩性腺衰老。研究提出“脂肪–Chemerin–CMKLR1–睪丸巨噬細胞”軸是男性生殖衰老可干預的新靶點。
03、靶點：ADAM12
應用：結(jié)直腸癌的潛在治療靶點
來源：Single-cell screens identify ADAM12 as a fibroblast checkpoint impeding anti-tumor immunity.Cancer Cell,2026 Feb 09
北大BIOPIC張澤民、席建忠團隊聯(lián)合構(gòu)建結(jié)直腸癌患者原代成纖維細胞庫，整合計算預測與CRISPRi/a Perturb-seq功能篩選，鎖定CAFs關(guān)鍵檢查點ADAM12。敲除或抑制ADAM12可阻斷TGFβ信號、激活I(lǐng)型干擾素反應，使促瘤肌成纖維細胞轉(zhuǎn)為抗瘤表型，疏松基質(zhì)并增強CD8?T細胞浸潤，在B16、MC38、KPC、LLC模型中顯著抑瘤，且與PD-L1阻斷協(xié)同克服“冷腫瘤”耐藥。公共數(shù)據(jù)亦證實ADAM12高表達與低免疫浸潤及不良預后正相關(guān)，為安全精準的微環(huán)境靶向免疫聯(lián)合治療提供新策略。
04、靶點：RAD21L1
應用：非梗阻性無精子癥的治療
來源：RAD21L1 Is Sufficient and Effective for Reprogramming Human Sertoli Cells to Phenotypic Spermatogonial Stem Cells Through DNA Methylation and Essential for Male Fertility.Adv Sci (Weinh),2025 Dec
海南醫(yī)科大學何祖平團隊發(fā)現(xiàn)，單基因RAD21L1可通過上調(diào)DNMT1介導DNA甲基化，將人支持細胞高效、安全地重編程為具有減數(shù)分裂潛能的精原干細胞，效率優(yōu)于傳統(tǒng)DAZ三基因方案；且在1455例非梗阻性無精子癥（NOA）患者中，RAD21L1罕見突變占比2.8%，顯著增加生精失敗風險。研究揭示了一條從體細胞獲取男性配子的新途徑，為NOA患者提供無需自身精子即可產(chǎn)生遺傳學后代的可能，并確立RAD21L1作為不育遺傳診斷和再生干預的雙重新靶點。
05、靶點：KLHL6
應用：T細胞耗竭的治療
來源：The Ubiquitin Ligase KLHL6 Drives Resistance to CD8+ T Cell Dysfunction.Nature,2026 Jan 14
中國醫(yī)學科學院李貴登與Fred Hutchinson中心Philip Greenberg團隊合作，在Nature報道E3泛素連接酶KLHL6是CD8?T細胞耗竭與線粒體損傷的雙重負向調(diào)控因子：KLHL6催化TOX降解抑制終末耗竭，并通過PGAM5-Drp1軸阻止過度線粒體分裂；慢性TCR信號經(jīng)FOXO1下調(diào)KLHL6，導致功能喪失。過繼T細胞中增強KLHL6表達可顯著提升抗腫瘤及抗病毒效力，為突破CAR-T/TCR-T耗竭瓶頸提供可臨床轉(zhuǎn)化的多功能新靶點。
06、靶點： MAT2A
應用：糖尿病傷口愈合的治療
來源：A biomimetic senotherapy replenishing MAT2A promotes wound regeneration in preclinical models.Nat Commun,2025 Nov 26
中山大學唐冰等團隊在Nature Communications發(fā)現(xiàn)：糖尿病傷口周細胞中蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶MAT2A下調(diào)→通過OTUB1-HMGCS1-CoQ軸破壞線粒體穩(wěn)態(tài)→誘導衰老并分泌SASP因子、向巨噬細胞轉(zhuǎn)移線粒體→驅(qū)動M1極化與慢性炎癥。團隊構(gòu)建周細胞膜包裹的MAT2A自擴增RNA納米顆粒，可恢復CoQ合成、逆轉(zhuǎn)衰老、減少促炎巨噬浸潤，顯著加速糖尿病小鼠創(chuàng)面愈合且安全，為慢性炎癥相關(guān)損傷提供可轉(zhuǎn)化“代謝-衰老-免疫”干預新策略。
07、靶點：TRPM4
應用：治療包括神經(jīng)源性腸功能障礙等多種病因引起的便秘
來源：Noncanonical calcium-independent TRPM4 activation governs intestinal fluid homeostasis.Nat Commun,2026 Jan 08
中美團隊發(fā)現(xiàn)，60年經(jīng)典瀉藥比沙可啶的活性代謝物去乙酰比沙可啶（DAB）通過靶向腸上皮TRPM4通道的全新非鈣依賴口袋，選擇性激活鈉內(nèi)流→鈣通道-NCX-鈣內(nèi)流→ANO1氯通道→水分泌通路，像“總閥門”一樣調(diào)節(jié)腸道水分?；蚯贸齌RPM4后DAB完全失效，證實其必需地位；該口袋與心臟等組織鈣結(jié)合位點分離，為設計精準激活或抑制TRPM4的便秘/腹瀉新藥奠定基礎，并提示TRPM4在心血管等系統(tǒng)具更廣藥物開發(fā)潛力。
08、靶點：ACLY、ACSS2
應用：代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）及肝纖維化的治療
來源：Dual inhibition of ACLY and ACSS2 by EVT0185
reduces steatosis, hepatic stellate cell activation, and fibrosis in mouse models of MASH.Cell Metab,2026 Jan 06
《細胞-代謝》新研究指出，MASH患者肝內(nèi)乙酰輔酶A生成酶ACLY與ACSS2表達升高，驅(qū)動脂肪新生和膽固醇合成，進而活化肝星狀細胞（HSCs）促纖維化。雙重抑制劑EVT0185可同時阻斷ACLY/ACSS2，抑制乙酸-ACSS2-膽固醇通路，在體外和人肝切片中減少脂滴沉積，阻斷TGF-β1誘導的HSC活化，并在動物模型中顯著減輕脂肪變性、胰島素抵抗及肝纖維化?？臻g轉(zhuǎn)錄組與單細胞測序證實其主要通過ACSS2調(diào)控乙酸鹽代謝和膽固醇合成，為MASH和纖維化治療提供“雙靶點、雙代謝”新策略。
推薦產(chǎn)品
參考文獻
應用：復制應激相關(guān)癌癥的潛在治療靶點
來源：IFI16 senses and protects stalled replication forks.Mol Cell,2026 Jan 2
圖源：10.1016/j.molcel.2025.12.024[1]
英國Staples與Unterholzner團隊在Molecular Cell發(fā)文，揭示先天免疫傳感器IFI16在復制應激中扮演“感知-保護”雙重角色：它直接結(jié)合停滯復制叉的新生DNA，阻止MRE11等核酸酶降解，維持基因組穩(wěn)定；同時通過cGAS-STING非經(jīng)典途徑激活NF-κB，迅速誘導炎癥因子表達。IFI16缺失既加劇復制叉崩潰，又削弱BRCA1/2缺陷細胞對干擾素的挽救效應，提示其橋聯(lián)DNA損傷應答與先天免疫。該發(fā)現(xiàn)為復制應激相關(guān)癌癥治療提供新靶點。
02、靶點：CMKLR1
應用：男性生殖衰老的潛在治療靶點
來源：Targeting the CMKLR1-Mediated Signaling Rebalances Immunometabolism State in Middle-Age Testicular Macrophages.Adv Sci (Weinh),2026 Jan 15
圖源：10.1002/advs.202515166[2]
中科院深圳先進院張鍵團隊發(fā)現(xiàn)，中年肥胖時脂肪因子Chemerin經(jīng)CMKLR1受體激活睪丸駐留巨噬細胞，使其轉(zhuǎn)向促炎糖酵解表型，破壞免疫穩(wěn)態(tài)并加速精子發(fā)生衰退；該機制在人鼠保守。敲除Cmklr1、拮抗肽P12C5或高強度間歇運動均可抑制CMKLR1信號，重塑巨噬細胞代謝與M2極化，恢復睪丸抗炎微環(huán)境，從而延緩性腺衰老。研究提出“脂肪–Chemerin–CMKLR1–睪丸巨噬細胞”軸是男性生殖衰老可干預的新靶點。
03、靶點：ADAM12
應用：結(jié)直腸癌的潛在治療靶點
來源：Single-cell screens identify ADAM12 as a fibroblast checkpoint impeding anti-tumor immunity.Cancer Cell,2026 Feb 09
圖源：10.1016/j.ccell.2025.12.018[3]
北大BIOPIC張澤民、席建忠團隊聯(lián)合構(gòu)建結(jié)直腸癌患者原代成纖維細胞庫，整合計算預測與CRISPRi/a Perturb-seq功能篩選，鎖定CAFs關(guān)鍵檢查點ADAM12。敲除或抑制ADAM12可阻斷TGFβ信號、激活I(lǐng)型干擾素反應，使促瘤肌成纖維細胞轉(zhuǎn)為抗瘤表型，疏松基質(zhì)并增強CD8?T細胞浸潤，在B16、MC38、KPC、LLC模型中顯著抑瘤，且與PD-L1阻斷協(xié)同克服“冷腫瘤”耐藥。公共數(shù)據(jù)亦證實ADAM12高表達與低免疫浸潤及不良預后正相關(guān)，為安全精準的微環(huán)境靶向免疫聯(lián)合治療提供新策略。
04、靶點：RAD21L1
應用：非梗阻性無精子癥的治療
來源：RAD21L1 Is Sufficient and Effective for Reprogramming Human Sertoli Cells to Phenotypic Spermatogonial Stem Cells Through DNA Methylation and Essential for Male Fertility.Adv Sci (Weinh),2025 Dec
圖源：10.1002/advs.202417491[4]
海南醫(yī)科大學何祖平團隊發(fā)現(xiàn)，單基因RAD21L1可通過上調(diào)DNMT1介導DNA甲基化，將人支持細胞高效、安全地重編程為具有減數(shù)分裂潛能的精原干細胞，效率優(yōu)于傳統(tǒng)DAZ三基因方案；且在1455例非梗阻性無精子癥（NOA）患者中，RAD21L1罕見突變占比2.8%，顯著增加生精失敗風險。研究揭示了一條從體細胞獲取男性配子的新途徑，為NOA患者提供無需自身精子即可產(chǎn)生遺傳學后代的可能，并確立RAD21L1作為不育遺傳診斷和再生干預的雙重新靶點。
05、靶點：KLHL6
應用：T細胞耗竭的治療
來源：The Ubiquitin Ligase KLHL6 Drives Resistance to CD8+ T Cell Dysfunction.Nature,2026 Jan 14
圖源：10.1038/s41586-025-09926-8[5]
中國醫(yī)學科學院李貴登與Fred Hutchinson中心Philip Greenberg團隊合作，在Nature報道E3泛素連接酶KLHL6是CD8?T細胞耗竭與線粒體損傷的雙重負向調(diào)控因子：KLHL6催化TOX降解抑制終末耗竭，并通過PGAM5-Drp1軸阻止過度線粒體分裂；慢性TCR信號經(jīng)FOXO1下調(diào)KLHL6，導致功能喪失。過繼T細胞中增強KLHL6表達可顯著提升抗腫瘤及抗病毒效力，為突破CAR-T/TCR-T耗竭瓶頸提供可臨床轉(zhuǎn)化的多功能新靶點。
06、靶點： MAT2A
應用：糖尿病傷口愈合的治療
來源：A biomimetic senotherapy replenishing MAT2A promotes wound regeneration in preclinical models.Nat Commun,2025 Nov 26
圖源：10.1038/s41467-025-65659-2[6]
中山大學唐冰等團隊在Nature Communications發(fā)現(xiàn)：糖尿病傷口周細胞中蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶MAT2A下調(diào)→通過OTUB1-HMGCS1-CoQ軸破壞線粒體穩(wěn)態(tài)→誘導衰老并分泌SASP因子、向巨噬細胞轉(zhuǎn)移線粒體→驅(qū)動M1極化與慢性炎癥。團隊構(gòu)建周細胞膜包裹的MAT2A自擴增RNA納米顆粒，可恢復CoQ合成、逆轉(zhuǎn)衰老、減少促炎巨噬浸潤，顯著加速糖尿病小鼠創(chuàng)面愈合且安全，為慢性炎癥相關(guān)損傷提供可轉(zhuǎn)化“代謝-衰老-免疫”干預新策略。
07、靶點：TRPM4
應用：治療包括神經(jīng)源性腸功能障礙等多種病因引起的便秘
來源：Noncanonical calcium-independent TRPM4 activation governs intestinal fluid homeostasis.Nat Commun,2026 Jan 08
圖源：10.1038/s41467-025-68014-7[7]
中美團隊發(fā)現(xiàn)，60年經(jīng)典瀉藥比沙可啶的活性代謝物去乙酰比沙可啶（DAB）通過靶向腸上皮TRPM4通道的全新非鈣依賴口袋，選擇性激活鈉內(nèi)流→鈣通道-NCX-鈣內(nèi)流→ANO1氯通道→水分泌通路，像“總閥門”一樣調(diào)節(jié)腸道水分?；蚯贸齌RPM4后DAB完全失效，證實其必需地位；該口袋與心臟等組織鈣結(jié)合位點分離，為設計精準激活或抑制TRPM4的便秘/腹瀉新藥奠定基礎，并提示TRPM4在心血管等系統(tǒng)具更廣藥物開發(fā)潛力。
08、靶點：ACLY、ACSS2
應用：代謝相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）及肝纖維化的治療
來源：Dual inhibition of ACLY and ACSS2 by EVT0185
reduces steatosis, hepatic stellate cell activation, and fibrosis in mouse models of MASH.Cell Metab,2026 Jan 06
圖源：10.1016/j.cmet.2025.11.015[8]
《細胞-代謝》新研究指出，MASH患者肝內(nèi)乙酰輔酶A生成酶ACLY與ACSS2表達升高，驅(qū)動脂肪新生和膽固醇合成，進而活化肝星狀細胞（HSCs）促纖維化。雙重抑制劑EVT0185可同時阻斷ACLY/ACSS2，抑制乙酸-ACSS2-膽固醇通路，在體外和人肝切片中減少脂滴沉積，阻斷TGF-β1誘導的HSC活化，并在動物模型中顯著減輕脂肪變性、胰島素抵抗及肝纖維化?？臻g轉(zhuǎn)錄組與單細胞測序證實其主要通過ACSS2調(diào)控乙酸鹽代謝和膽固醇合成，為MASH和纖維化治療提供“雙靶點、雙代謝”新策略。
推薦產(chǎn)品
參考文獻
[1]IFI16 senses and protects stalled replication forks.Mol Cell,2026 Jan 2
[2]Targeting the CMKLR1-Mediated Signaling Rebalances Immunometabolism State in Middle-Age Testicular Macrophages.Adv Sci (Weinh),2026 Jan 15
[3]Single-cell screens identify ADAM12 as a fibroblast checkpoint impeding anti-tumor immunity.Cancer Cell,2026 Feb 09
[4]RAD21L1 Is Sufficient and Effective for Reprogramming Human Sertoli Cells to Phenotypic Spermatogonial Stem Cells Through DNA Methylation and Essential for Male Fertility.Adv Sci (Weinh),2025 Dec
[5]The Ubiquitin Ligase KLHL6 Drives Resistance to CD8+ T Cell Dysfunction.Nature,2026 Jan 14
[6]A biomimetic senotherapy replenishing MAT2A promotes wound regeneration in preclinical models.Nat Commun,2025 Nov 26
[7]Noncanonical calcium-independent TRPM4 activation governs intestinal fluid homeostasis.Nat Commun,2026 Jan 08
[8]Dual inhibition of ACLY and ACSS2 by EVT0185 reduces steatosis, hepatic stellate cell activation, and fibrosis in mouse models of MASH.Cell Metab,2026 Jan 06
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