超越PD-1？新興免疫檢查點(diǎn)BTLA的潛力與突破
日期：2025-12-29 16:04:14
免疫檢查點(diǎn)抑制劑，尤其是針對(duì)PD-1/PD-L1通路的藥物，已在腫瘤治療領(lǐng)域取得突破性進(jìn)展。然而，其響應(yīng)率有限、耐藥性出現(xiàn)以及在某些適應(yīng)癥中的療效不足，凸顯了探索新靶點(diǎn)以豐富治療策略的迫切需求。在這一背景下，B和T淋巴細(xì)胞衰減器（BTLA）作為結(jié)構(gòu)與功能均具有獨(dú)特性的抑制性免疫檢查點(diǎn)，正受到越來(lái)越多的關(guān)注。
與PD-1等經(jīng)典檢查點(diǎn)相比，BTLA在配體選擇性、信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制（如依賴HVEM的雙向信號(hào)）以及對(duì)各類免疫細(xì)胞的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)方面展現(xiàn)出明顯差異。這些特性是否意味著B(niǎo)TLA可能突破現(xiàn)有療法的某些局限？其在腫瘤微環(huán)境中的上調(diào)是否與免疫逃逸新機(jī)制相關(guān)？而在自身免疫性疾病中，BTLA又是否扮演著獨(dú)特的保護(hù)性角色？
本文將系統(tǒng)解析BTLA的分子基礎(chǔ)、信號(hào)網(wǎng)絡(luò)及其在腫瘤、自身免疫病、炎癥等多種疾病中的關(guān)鍵作用，并梳理針對(duì)該靶點(diǎn)的最新藥物研發(fā)進(jìn)展，旨在探討B(tài)TLA是否具備引領(lǐng)下一代免疫治療創(chuàng)新的潛力。
1. BTLA在免疫調(diào)節(jié)中的新興作用
作為B7-CD28家族的重要抑制性免疫檢查點(diǎn)，BTLA在T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞及髓系細(xì)胞中均有表達(dá)，并通過(guò)誘導(dǎo)負(fù)向信號(hào)限制過(guò)度免疫反應(yīng)，維持免疫穩(wěn)態(tài)。與PD-1、CTLA-4等經(jīng)典檢查點(diǎn)相比，BTLA在結(jié)構(gòu)特征、配體選擇性及雙向信號(hào)傳導(dǎo)方面具有獨(dú)特性，使其在腫瘤免疫、自身免疫調(diào)控及炎癥反應(yīng)中的作用日益受到重視。越來(lái)越多證據(jù)表明，BTLA異常表達(dá)或信號(hào)失衡可能導(dǎo)致免疫耐受受損、免疫耗竭或組織炎癥持續(xù)，從而驅(qū)動(dòng)多類疾病的發(fā)展。因此，系統(tǒng)研究BTLA的結(jié)構(gòu)、信號(hào)與功能對(duì)設(shè)計(jì)更精準(zhǔn)的免疫治療策略具有重要意義。
2. BTLA的分子結(jié)構(gòu)、基因定位與表達(dá)模式
2.1 BTLA的分子結(jié)構(gòu)與胞內(nèi)信號(hào)基序
BTLA（BandT lymphocyte attenuator）通過(guò)其胞內(nèi)段的ITIM和ITSM基序介導(dǎo)抑制性信號(hào) [1]。ITIM的核心序列包含磷酸化酪氨酸及其后的疏水殘基，對(duì)SH2結(jié)構(gòu)域的結(jié)合至關(guān)重要。研究顯示BTLA主要通過(guò)ITIM招募 SHP1的N端SH2結(jié)構(gòu)域（nSH2），并以此為主導(dǎo)啟動(dòng)抑制信號(hào) [2]。進(jìn)一步分析表明，ITIM中pY+1位點(diǎn)殘基的分子體積對(duì)SHP1招募呈鐘形依賴關(guān)系，BTLA中保守的丙氨酸有助于穩(wěn)定其與SHP1的特異結(jié)合 [2]。
相比之下，PD-1的ITSM是其主要功能基序，通過(guò)高親和力結(jié)合SHP2的C端SH2（cSH2）實(shí)現(xiàn)選擇性招募，而其ITIM因pY+1處存在甘氨酸而對(duì)SHP1招募作用較弱。將該甘氨酸替換為丙氨酸可顯著增強(qiáng)PD-1與SHP1的結(jié)合 [2]。這些差異說(shuō)明結(jié)構(gòu)上細(xì)微的氨基酸變化即可顯著影響檢查點(diǎn)受體對(duì)SHP1/2的選擇性，從而決定其免疫抑制效能。
2.2 BTLA的表達(dá)模式與調(diào)控機(jī)制
BTLA在多種免疫細(xì)胞中表達(dá)，且表達(dá)水平受基因調(diào)控、表觀遺傳及細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)因子的多重控制。例如，T細(xì)胞譜系蛋白THEMIS可限制BTLA的抑制能力，為T(mén)細(xì)胞發(fā)育提供“調(diào)節(jié)閾值” [3]。此外，miR-155-5p在CLL B細(xì)胞中影響B(tài)TLA表達(dá)，而在T細(xì)胞中則不產(chǎn)生顯著影響 [4]。
2.3 BTLA的主要配體HVEM及其多配體網(wǎng)絡(luò)
BTLA的主要配體為腫瘤壞死因子受體家族成員HVEM（TNFRSF14）[5]。HVEM不僅與BTLA結(jié)合，還能與LIGHT、CD160等多種配體相互作用 [6]，形成復(fù)雜的共刺激與共抑制信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。 HVEM-LIGHT/CD160的相互作用可增強(qiáng) HVEM的共刺激功能，而B(niǎo)TLA-HVEM則以抑制信號(hào)為主 [6]。研究提示HVEM/BTLA軸在 RA、AITD等自身免疫病中表達(dá)失衡 [7]。此外，該軸可通過(guò)順式或反式結(jié)合實(shí)現(xiàn)雙向信號(hào)，順式復(fù)合物可抑制HVEM的共刺激活性而不影響B(tài)TLA的抑制功能，反式結(jié)合則是調(diào)控T細(xì)胞活化的主要途徑 [8]。
3. BTLA的信號(hào)通路與免疫調(diào)節(jié)機(jī)制
3.1 ITIM/ITSM磷酸化與SHP1/SHP2招募
T細(xì)胞活化后，BTLA的ITIM與ITSM基序發(fā)生磷酸化，從而招募SHP1/2，抑制早期T細(xì)胞活化事件 [1]。BTLA主要依賴ITIM招募SHP1，而PD-1更偏向通過(guò)ITSM招募SHP2 [2]。
3.2 BTLA對(duì)T細(xì)胞分化與命運(yùn)的影響
SHP1/2對(duì)初始T細(xì)胞向效應(yīng)型和中央記憶型的分化均具有抑制作用，其中SHP1是主要效應(yīng)分子 [9]。 BTLA與CD5表達(dá)呈反向關(guān)系，BTLA信號(hào)可調(diào)控胸腺和外周T細(xì)胞CD5水平，從而影響T細(xì)胞對(duì)自身抗原的識(shí)別閾值 [8]。BTLA缺失會(huì)導(dǎo)致RTE細(xì)胞引發(fā)多器官自身免疫 [8]。在記憶CD8 T細(xì)胞形成中，BTLA/HVEM信號(hào)具有正向共刺激作用，BTLA可作為反式配體促進(jìn)HVEM依賴的記憶T細(xì)胞發(fā)育 [10]。
3.3 對(duì)B細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的調(diào)控
BTLA在BCR信號(hào)調(diào)控中具潛在作用并影響B(tài)細(xì)胞活化。在NK細(xì)胞中，BTLA與細(xì)胞毒性水平相關(guān)，可能影響其在腫瘤中的免疫監(jiān)視功能 [11]。在巨噬細(xì)胞中，BTLA表達(dá)與M1/M0浸潤(rùn)模式相關(guān)，但其分子機(jī)制有待進(jìn)一步探究。
3.4 與其他免疫檢查點(diǎn)的交叉調(diào)控
BTLA與PD-1、CTLA-4、TIGIT、LAG-3、TIM-3等共同構(gòu)成多維免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò) [12]。其表達(dá)差異性和功能特異性提示不同檢查點(diǎn)在疾病進(jìn)程中并非簡(jiǎn)單冗余。在NSCLC和Sézary綜合征中，多檢查點(diǎn)受體共同變化但呈現(xiàn) heterogenous expression pattern [12]。聯(lián)合靶向策略顯示BTLA與CTLA-4、PD-1協(xié)同調(diào)控免疫耐受，在移植耐受及自身免疫調(diào)節(jié)中已展現(xiàn)協(xié)同效果 [13]。此外，BTLA在腫瘤微環(huán)境中的表達(dá)可與CD47-巨噬細(xì)胞軸相關(guān)聯(lián)，其耗竭性BTLA+CD4 T細(xì)胞與免疫逃逸密切相關(guān) [14]。
4. BTLA在疾病發(fā)生發(fā)展中的功能
4.1 腫瘤免疫逃逸與BTLA
BTLA在多類腫瘤中上調(diào)，并與免疫耗竭、疾病進(jìn)展及不良預(yù)后相關(guān)。例如：
- NSCLC中BTLA高表達(dá)與晚期腫瘤、淋巴侵犯及較差OS/RFS相關(guān) [15]。
- OSCC中BTLA與PD-1/PD-L1、CD96等檢查點(diǎn)呈強(qiáng)正相關(guān)，參與局部免疫抑制 [16]。
- 前列腺癌中HVEM/BTLA高表達(dá)提示不良預(yù)后 [17]。
- CLL患者中BTLA升高并與更早治療時(shí)間相關(guān) [10]。
- MF/SS中BTLA與T細(xì)胞耗竭密切相關(guān) [12]。
這些證據(jù)強(qiáng)調(diào)BTLA在腫瘤免疫逃逸中的抑制性作用及其作為潛在治療靶點(diǎn)的價(jià)值。
4.2 BTLA在自身免疫病中的保護(hù)作用
在自身免疫病中，BTLA通常發(fā)揮抑制性、保護(hù)性作用：
- BTLA 590C SNP 與RA易感性相關(guān)，突變型BTLA失去抑制IL-2的能力 [11]。
- SLE中HVEM水平下降而B(niǎo)TLA穩(wěn)定，提示BTLA激動(dòng)劑可能有治療潛力 [9]。
- 干燥綜合征患者外周血中BTLA/HVEM/CD160共表達(dá)顯著降低，提示BTLA/HVEM軸紊亂 [18]。
4.3 BTLA在感染性疾病和炎癥中的作用
HVEM/BTLA信號(hào)在肝損傷、腸道免疫穩(wěn)態(tài)、干細(xì)胞分化等過(guò)程中發(fā)揮重要調(diào)控作用，例如：
- HVEM表達(dá)的MSCs可抑制免疫反應(yīng)并促進(jìn)骨形成 [19]。
- HVEM/BTLA缺失導(dǎo)致DDC肝損傷模型中肝膽修復(fù)障礙，并與腸道菌群失調(diào)相關(guān) [20]。
4.4 BTLA在心血管疾病與腎炎中的保護(hù)作用
- 動(dòng)脈粥樣硬化中BTLA激動(dòng)劑（3C10）可減少濾泡B2細(xì)胞、提高調(diào)節(jié)性細(xì)胞比例、增強(qiáng)斑塊穩(wěn)定性 [21]。
- 在實(shí)驗(yàn)性新月體性腎炎中，BTLA缺失加重疾病，而B(niǎo)TLA激動(dòng)劑可抑制Th1細(xì)胞并促進(jìn)Treg，從而保護(hù)腎功能。
5. BTLA靶向藥物的最新研究進(jìn)展
目前，BTLA靶向藥物的開(kāi)發(fā)呈現(xiàn)出策略多元化與疾病領(lǐng)域拓展的鮮明趨勢(shì)。研發(fā)主體正通過(guò)單克隆抗體、小分子藥物、重組蛋白及多肽等多種技術(shù)路徑探索BTLA靶點(diǎn)的治療潛力。在疾病應(yīng)用上，已形成兩大明確方向：一是在腫瘤領(lǐng)域，研究最為活躍，尤其是針對(duì)淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌及黑色素瘤等多種實(shí)體瘤的單抗藥物，其中君實(shí)生物的單抗已處于領(lǐng)先的臨床III期階段；二是在自身免疫性疾病領(lǐng)域，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎等，多個(gè)項(xiàng)目已進(jìn)入臨床早期研究階段。整體來(lái)看，BTLA靶向藥物正從腫瘤免疫治療向更廣泛的疾病譜延伸，部分在研管線整理如下表：
| 藥物 | 藥物類型 | 在研適應(yīng)癥 | 在研機(jī)構(gòu) | 最高研發(fā)階段 |
|---|---|---|---|---|
| 重組人源化抗BTLA單克隆抗體(Shanghai Junshi Biosciences) | 單克隆抗體 | 典型霍奇金淋巴瘤 | 難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤 | 廣泛期小細(xì)胞肺癌 | 局限期小細(xì)胞肺癌等 | 上海君實(shí)生物醫(yī)藥科技股份有限公司 | 上海市肺科醫(yī)院 | 臨床3期 |
| GS-0272 | 小分子化藥 | 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 | Gilead Sciences, Inc. | 臨床1期 |
| 注射用聚乙二醇化重組人血管內(nèi)皮抑制素 (先聲藥業(yè)) | 重組蛋白 | 轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 | 山東先聲生物制藥有限公司 | 中國(guó)藥科大學(xué) | 江蘇先聲藥業(yè)有限公司 | 臨床1期 |
| ANB-032 | 單克隆抗體 | 特應(yīng)性皮炎 | AnaptysBio, Inc. | 臨床1期 |
| HFB-200603 | 單克隆抗體 | 晚期惡性實(shí)體瘤 | 結(jié)直腸癌 | 黑色素瘤 | 非小細(xì)胞肺癌 | 腎細(xì)胞癌 | 胃癌 | Hifibio SAS | 臨床1期 |
| MB-272 | 單克隆抗體 | 自身免疫性疾病 | MiroBio Ltd. | 臨床1期 |
| HFB-200604 | 單克隆抗體 | 自身免疫性疾病 | 高誠(chéng)生物醫(yī)藥（杭州）有限公司 | 臨床申請(qǐng)批準(zhǔn) |
| CD160-Derived Peptide A5(University of Gdańsk) | 合成多肽 | 免疫系統(tǒng)疾病 | University of Gdansk | 臨床前 |
| MG-B-28 | 小分子化藥 | 腫瘤 | Weill Cornell Medicine | Mansoura University | 臨床前 |
（數(shù)據(jù)截止到2025年12月24日，來(lái)源于synapse）
6. BTLA研究工具
作為關(guān)鍵的免疫檢查點(diǎn)分子，BTLA通過(guò)調(diào)控免疫細(xì)胞的活性來(lái)維持免疫穩(wěn)態(tài)，并在腫瘤、自身免疫病、感染等多種疾病的發(fā)病機(jī)制中扮演核心角色，被視為極具潛力的新一代免疫治療靶點(diǎn)。武漢華美生物提供BTLA重組蛋白、抗體及ELISA試劑盒產(chǎn)品，助力您進(jìn)行相關(guān)機(jī)制研究及靶向藥物開(kāi)發(fā)。
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