在大分子藥物研發(fā)領(lǐng)域，一個(gè)變化正在變得越來(lái)越明顯：

抗體、雙抗、ADC、融合蛋白平臺(tái)已經(jīng)高度成熟，真正決定項(xiàng)目成敗的，正在回到最初的問(wèn)題——

這個(gè)靶點(diǎn)，到底值不值得用去做？

結(jié)合近兩年ASCO、ESMO、AACR等行業(yè)會(huì)議動(dòng)向，以及全球抗體類藥物的研發(fā)與交易趨勢(shì)，我們從可開(kāi)發(fā)性（developability）的角度，對(duì)2026年值得重點(diǎn)關(guān)注的靶點(diǎn)進(jìn)行梳理。

首先，應(yīng)該如何重新評(píng)估一個(gè)靶點(diǎn)？

從大分子藥物研發(fā)實(shí)踐來(lái)看，一個(gè)“長(zhǎng)期可做”的靶點(diǎn)，通常具備以下特征：

1. 細(xì)胞外或膜表定位明確：適合抗體、雙抗、ADC 等分子形式介入。

2. 表達(dá)差異度足夠大：疾病組織與正常組織之間存在可利用的表達(dá)窗口。

3. 作用機(jī)制不高度冗余：抗體阻斷或激活后，能夠在人體中產(chǎn)生可檢測(cè)、可持續(xù)的生物學(xué)效應(yīng)。

4. 具備結(jié)構(gòu)與功能拓展空間：允許向雙抗、ADC、融合蛋白等形態(tài)演進(jìn)。

2026 年以后，大分子藥物研發(fā)的核心競(jìng)爭(zhēng)力，將愈發(fā)依賴于這類靶點(diǎn)層面的前瞻判斷。

1. 代謝領(lǐng)域：GLP-1 相關(guān)靶點(diǎn)仍是穩(wěn)健主線

1.1 GLP-1R / GIPR / GCGR：少數(shù)真正被大分子反復(fù)驗(yàn)證的GPCR靶點(diǎn)

在大分子藥物研發(fā)歷史上，GPCR一直被視為“高難度靶點(diǎn)”，但GLP-1相關(guān)受體是極少數(shù)被肽類與蛋白類藥物長(zhǎng)期驗(yàn)證成功的例外。近年數(shù)據(jù)顯示：

• 單一GLP-1R激動(dòng)療效已接近天花板
• 多受體激動(dòng)（GLP-1R/GIPR/GCGR）成為研發(fā)主流

該靶點(diǎn)對(duì)于大分子研發(fā)的價(jià)值在于：

• 機(jī)制清晰、生理反饋路徑明確；
• 可通過(guò)蛋白質(zhì)工程調(diào)節(jié)受體偏向性；
• 屬于“風(fēng)險(xiǎn)已消化，仍具工程創(chuàng)新空間”的成熟體系。

多靶點(diǎn)策略不僅能提升療效，還可能調(diào)控下游信號(hào)模式，在雙抗、多價(jià)融合蛋白等設(shè)計(jì)中極具潛力。

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2. 心血管領(lǐng)域：為大分子重新打開(kāi)空間的兩個(gè)靶點(diǎn)

2.1 PCSK9：成熟靶點(diǎn)的持續(xù)演進(jìn)

PCSK9 是心血管領(lǐng)域少數(shù)已經(jīng)完成 從機(jī)制驗(yàn)證、臨床驗(yàn)證到真實(shí)世界應(yīng)用 全鏈路驗(yàn)證的靶點(diǎn)之一。從最早的單克隆抗體成功上市，到后續(xù) siRNA 路線的推進(jìn)，再到近年來(lái)口服小分子方案的出現(xiàn)，PCSK9 的發(fā)展并未停滯，而是在不斷演化。

從大分子研發(fā)視角看，PCSK9之所以具備長(zhǎng)期價(jià)值，核心在于其靶點(diǎn)生物學(xué)高度確定：

• 為分泌型蛋白，作用位點(diǎn)明確
• 與LDL受體回收通路直接相關(guān)
• 劑量—效應(yīng)關(guān)系清晰，臨床可通過(guò)LDL-C實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)療效

這使得PCSK9成為一個(gè)研發(fā)失敗風(fēng)險(xiǎn)更多來(lái)自分子工程與給藥策略，而非靶點(diǎn)本身不確定性的典型案例。在我們看來(lái)，PCSK9更像是一個(gè)“成熟但仍可優(yōu)化”的靶點(diǎn)：通過(guò)半衰期延長(zhǎng)、給藥頻率優(yōu)化或聯(lián)合治療策略，仍有機(jī)會(huì)在既有靶點(diǎn)基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品層面的再升級(jí)。從更長(zhǎng)周期看，PCSK9提供的意義不僅在于單一項(xiàng)目成功，而在于它驗(yàn)證了一點(diǎn)：

在慢病領(lǐng)域，一個(gè)生物學(xué)確定的靶點(diǎn)，往往可以同時(shí)容納多種技術(shù)路線長(zhǎng)期并行。

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2.2 Lp(a)：新興心血管干預(yù)靶點(diǎn)

Lp(a) 是近年來(lái)心血管領(lǐng)域少數(shù)從風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物逐步走向直接干預(yù)靶點(diǎn)的方向之一。大量遺傳學(xué)與流行病學(xué)研究已明確其與動(dòng)脈粥樣硬化及心血管事件之間的因果關(guān)系，使其在機(jī)制層面具備較高確定性。

從研發(fā)角度看，當(dāng)前 Lp(a) 靶點(diǎn)仍處于“路徑逐步清晰”的階段。盡管現(xiàn)階段主流方案集中在核酸藥物，但其生物學(xué)特性決定了長(zhǎng)期、穩(wěn)定抑制的重要性，也為未來(lái)通過(guò)蛋白或抗體相關(guān)策略進(jìn)行間接調(diào)控留下空間。關(guān)鍵問(wèn)題并非靶點(diǎn)是否成立，而是不同干預(yù)程度與臨床獲益之間的定量關(guān)系。

在近期關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)逐步讀出后，Lp(a)有望完成從“潛力靶點(diǎn)”向“確定性研發(fā)主線”的轉(zhuǎn)變。對(duì)于研發(fā)團(tuán)隊(duì)而言，這是一個(gè)需要耐心、但一旦成立將具備長(zhǎng)期價(jià)值的心血管靶點(diǎn)。

3. 腫瘤領(lǐng)域：大分子專屬的靶點(diǎn)機(jī)遇

3.1 腫瘤免疫 Beyond PD-1：組合策略推動(dòng)創(chuàng)新

PD-1/PD-L1 通路已經(jīng)完成了其作為抗腫瘤免疫單靶點(diǎn)的歷史使命，但單純依賴 PD-1 抑制劑的療效在部分實(shí)體瘤和患者群體中存在局限。當(dāng)前腫瘤免疫研發(fā)的核心趨勢(shì)是Beyond PD-1，即探索新的免疫調(diào)控靶點(diǎn)或組合策略，以增強(qiáng)抗腫瘤應(yīng)答、降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)并提升患者覆蓋率。

從大分子研發(fā)視角看，值得重點(diǎn)關(guān)注的靶點(diǎn)組合包括：

PD-1 + LAG-3

• LAG-3是負(fù)性調(diào)節(jié)受體，在腫瘤微環(huán)境中抑制T細(xì)胞活性。
• PD-1/LAG-3雙特異性抗體或聯(lián)合用藥已顯示在部分實(shí)體瘤中比單獨(dú)PD-1抑制劑療效更高。

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PD-1 + TIGIT

• TIGIT通過(guò)抑制N細(xì)胞和T細(xì)胞活性調(diào)控免疫應(yīng)答。
• 雙靶點(diǎn)策略可增強(qiáng)免疫細(xì)胞殺傷腫瘤的效率，同時(shí)在耐藥患者中顯示潛在優(yōu)勢(shì)。

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PD-1 + TIM-3 / VISTA

• TIM-3與VISTA屬于新的負(fù)性免疫檢查點(diǎn)，可與PD-1通路協(xié)同抑制T細(xì)胞活性。
• 雙靶點(diǎn)抗體可解決PD-1單抗部分患者無(wú)應(yīng)答的問(wèn)題。

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未來(lái)，這些組合策略的研發(fā)價(jià)值主要體現(xiàn)在靶點(diǎn)的非冗余性、可放大性和可結(jié)構(gòu)化設(shè)計(jì)能力。對(duì)于大分子研發(fā)團(tuán)隊(duì)而言，Beyond PD-1不僅是臨床潛力的新方向，更是抗體、雙抗和ADC技術(shù)平臺(tái)應(yīng)用與驗(yàn)證的重要機(jī)會(huì)。通過(guò)精準(zhǔn)選擇組合靶點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)療效差異化，并在競(jìng)爭(zhēng)中形成難以復(fù)制的研發(fā)壁壘。

4. 自身免疫疾病：核心通路與靶點(diǎn)組合

自身免疫疾病長(zhǎng)期是大分子藥物（抗體、融合蛋白、雙抗）研發(fā)的重要領(lǐng)域，主要包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病、炎癥性腸病等。隨著對(duì)免疫調(diào)節(jié)通路理解的深入，一些靶點(diǎn)已顯示出高生物學(xué)確定性和可藥物化潛力。

4.1 IL-23 / IL-12p40：炎癥性疾病關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)

• IL-23是Th17細(xì)胞分化的核心因子，驅(qū)動(dòng)多種炎癥疾病
• IL-12p40作為IL-12與IL-23的共享亞基，是現(xiàn)有抗體（如ustekinumab）的作用靶點(diǎn)
• 雙靶點(diǎn)或特異亞型抗體策略可在提高療效同時(shí)降低副作用，為大分子研發(fā)提供持續(xù)迭代空間

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4.2 IL-17A / IL-17RA：銀屑病與關(guān)節(jié)炎靶點(diǎn)

• IL-17A 在炎癥放大和組織損傷中起核心作用
• 抗體阻斷 IL-17A 或其受體 IL-17RA 已在銀屑病和強(qiáng)直性脊柱炎中證實(shí)有效
• 大分子開(kāi)發(fā)可進(jìn)一步優(yōu)化選擇性、半衰期與給藥方案，提升患者依從性和長(zhǎng)期療效

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4.3 TNF-α：經(jīng)典但可優(yōu)化的免疫調(diào)控靶點(diǎn)

• TNF-α是最早被抗體成功靶向的炎癥介質(zhì)
• 盡管已有多種TNF-α抑制劑上市，但通過(guò)Fc工程優(yōu)化、雙特異設(shè)計(jì)或局部遞送仍可提高療效和安全性
• 對(duì)大分子研發(fā)團(tuán)隊(duì)而言，TNF-α靶點(diǎn)仍是低科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)、可驗(yàn)證平臺(tái)能力的典型案例

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4.4 JAK / STAT通路輔助靶點(diǎn)

• 雖然小分子 JAK 抑制劑已有應(yīng)用，但在特定亞型自身免疫疾病中，通過(guò)大分子阻斷細(xì)胞因子–JAK–STAT通路仍有潛力
• 可設(shè)計(jì)抗體或融合蛋白阻斷關(guān)鍵上游細(xì)胞因子（如 IL-6），實(shí)現(xiàn)精確免疫調(diào)控

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未來(lái)，自身免疫疾病靶點(diǎn)選擇應(yīng)關(guān)注通路核心節(jié)點(diǎn)、非冗余作用和可藥物化潛力。IL-23/IL-12p40、IL-17A/IL-17RA、TNF-α 及特定細(xì)胞因子–JAK-STAT組合，都屬于機(jī)制明確、適合大分子深度優(yōu)化的靶點(diǎn)，它們不僅提供明確的科學(xué)依據(jù)，也能支撐長(zhǎng)期管線布局和結(jié)構(gòu)迭代。

5. 華美生物（CUSABIO）:為靶點(diǎn)驗(yàn)證提供可靠工具，助力下一代大分子研發(fā)

在藥物研發(fā)從“平臺(tái)競(jìng)爭(zhēng)”回歸“靶點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)”的今天，選擇一個(gè)經(jīng)得起科學(xué)推敲、具備可開(kāi)發(fā)性的靶點(diǎn)，已成為項(xiàng)目成功的首要前提。華美生物（CUSABIO）持續(xù)關(guān)注全球研發(fā)趨勢(shì)，圍繞代謝、心血管、腫瘤、自身免疫等核心領(lǐng)域，提供高活性、高純度、經(jīng)嚴(yán)格驗(yàn)證的靶點(diǎn)蛋白與相關(guān)試劑。

我們致力于為您提供：

• 覆蓋前沿靶點(diǎn)的重組蛋白，支持機(jī)制研究與抗體篩選；
• 多種活性形式與標(biāo)簽選擇，適配不同實(shí)驗(yàn)與開(kāi)發(fā)場(chǎng)景；
• 持續(xù)更新的靶點(diǎn)管線，緊跟全球藥物研發(fā)動(dòng)向。

無(wú)論您是從事抗體工程、雙抗構(gòu)建、ADC開(kāi)發(fā)，還是探索新的免疫組合策略，我們都愿成為您靶點(diǎn)驗(yàn)證與分子發(fā)現(xiàn)階段的可靠伙伴。讓科學(xué)回歸靶點(diǎn)，讓工具助力創(chuàng)新。