BDNF/腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子：從神經(jīng)可塑性調(diào)控到神經(jīng)精神疾病治療核心靶點
日期：2026-03-17 08:50:15
腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族中研究最為廣泛的核心成員，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)元存活及突觸可塑性調(diào)控中發(fā)揮不可替代的作用。BDNF通過TrkB受體激活PI3K/Akt、MAPK/ERK等下游信號通路，調(diào)控神經(jīng)元存活、軸突生長及認(rèn)知功能。其表達(dá)異常與阿爾茨海默病、帕金森病、抑郁癥、精神分裂癥等多種神經(jīng)精神疾病密切相關(guān)，同時在疼痛調(diào)控、藥物依賴及神經(jīng)損傷修復(fù)中也具有重要功能。本文系統(tǒng)梳理BDNF的基因結(jié)構(gòu)、蛋白加工、信號通路、疾病關(guān)聯(lián)及靶向治療進(jìn)展，為相關(guān)研究與臨床轉(zhuǎn)化提供參考框架。
1. BDNF的生物學(xué)特性與信號通路
1.1 BDNF基因結(jié)構(gòu)與蛋白加工
BDNF基因具有復(fù)雜的轉(zhuǎn)錄調(diào)控結(jié)構(gòu)，包含多個啟動子及外顯子。不同啟動子驅(qū)動的轉(zhuǎn)錄可產(chǎn)生多種mRNA亞型，這些轉(zhuǎn)錄本在編碼區(qū)基本一致，但在5′非翻譯區(qū)存在差異，從而賦予其不同的表達(dá)調(diào)控特性 [1]。神經(jīng)元活動可通過Ca2?信號及cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）等轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控BDNF表達(dá)，但這種調(diào)控在不同腦區(qū)之間存在明顯差異 [2]。
除了神經(jīng)活動調(diào)控外，多種激素及轉(zhuǎn)錄因子同樣參與BDNF表達(dá)調(diào)節(jié)。例如，雌二醇、糖皮質(zhì)激素以及myocyte enhancer factor-2（MEF2）均可通過作用于BDNF啟動子區(qū)域影響其轉(zhuǎn)錄水平 [3]。此外，DNA甲基化及microRNA等表觀遺傳機(jī)制也被證明能夠調(diào)節(jié)BDNF表達(dá) [4,5]。
在蛋白水平，BDNF首先以前體形式pro-BDNF合成，隨后經(jīng)蛋白酶加工生成成熟BDNF。兩者在功能上存在明顯差異：pro-BDNF通常通過p75NTR受體介導(dǎo)突觸削弱或細(xì)胞凋亡，而成熟BDNF則通過TrkB受體促進(jìn)神經(jīng)元存活及突觸增強(qiáng) [7]。因此，pro-BDNF與成熟BDNF之間的動態(tài)平衡被認(rèn)為是調(diào)控神經(jīng)可塑性的關(guān)鍵機(jī)制。
此外，BDNF基因Val66Met（rs6265）多態(tài)性可影響B(tài)DNF的細(xì)胞內(nèi)運輸和分泌效率，并與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病風(fēng)險相關(guān) [6]。結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究進(jìn)一步表明，BDNF蛋白關(guān)鍵殘基突變可能改變其構(gòu)象穩(wěn)定性及受體結(jié)合能力，從而影響信號傳導(dǎo)效率 [8]。
1.2 BDNF-TrkB信號通路
BDNF的主要生物學(xué)功能通過高親和力受體TrkB（tropomyosin receptor kinase B）介導(dǎo)。BDNF與TrkB結(jié)合后可誘導(dǎo)受體二聚化并發(fā)生酪氨酸殘基自磷酸化，從而激活多個下游信號通路，包括PI3K/Akt、MAPK/ERK以及PLC-γ通路等 [9,10]。這些信號網(wǎng)絡(luò)共同調(diào)控神經(jīng)元存活、軸突生長和突觸可塑性。
1.2.1 MAPK/ERK通路
MAPK/ERK通路是BDNF-TrkB信號最經(jīng)典的下游通路之一。TrkB受體磷酸化后可通過Shc和Grb2等接頭蛋白激活Ras-Raf-MEK-ERK級聯(lián)反應(yīng)?；罨腅RK進(jìn)入細(xì)胞核后可磷酸化多種轉(zhuǎn)錄因子，如CREB，從而調(diào)控神經(jīng)元分化和突觸相關(guān)基因表達(dá)。
該通路在樹突生長、突觸形成以及長期記憶形成中發(fā)揮重要作用，是BDNF調(diào)控學(xué)習(xí)和記憶的關(guān)鍵分子基礎(chǔ)。
1.2.2 PI3K-Akt通路
PI3K-Akt信號通路主要參與細(xì)胞存活及抗凋亡調(diào)控。TrkB激活后可招募PI3K并促進(jìn)Akt磷酸化。Akt進(jìn)一步磷酸化Bad和GSK-3β等蛋白，從而抑制細(xì)胞凋亡并增強(qiáng)神經(jīng)元存活能力 [10]。
在多種神經(jīng)退行性疾病模型中，PI3K-Akt通路的激活通常與神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)相關(guān)，因此被認(rèn)為是BDNF介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)的重要機(jī)制之一。
1.2.3 PLC-γ通路
PLC-γ通路主要參與細(xì)胞內(nèi)鈣信號調(diào)控。TrkB激活后可磷酸化PLC-γ，使其催化PIP2水解產(chǎn)生IP3和DAG。IP3可促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2?釋放，而DAG則激活蛋白激酶C（PKC）。這些信號共同調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)釋放及突觸可塑性。
PLC-γ信號在長時程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）等突觸可塑性過程中具有重要作用。
1.2.4 p75NTR信號通路
除TrkB外，BDNF前體pro-BDNF還可通過低親和力受體p75NTR發(fā)揮作用。p75NTR通常與神經(jīng)元凋亡、軸突修剪以及突觸削弱相關(guān)。該受體可通過JNK和NF-κB等信號通路調(diào)控細(xì)胞命運。
因此，pro-BDNF/p75NTR 與 mBDNF/TrkB 兩種信號軸之間的平衡被認(rèn)為是決定神經(jīng)元存活與突觸可塑性的關(guān)鍵因素。
2. BDNF相關(guān)疾病
2.1 神經(jīng)退行性疾病
在阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病中，BDNF表達(dá)普遍下降，這與神經(jīng)元丟失及突觸功能障礙密切相關(guān)。BDNF減少會削弱TrkB信號通路，從而降低神經(jīng)元生存信號并加速神經(jīng)退行過程。
在阿爾茨海默病模型中，BDNF表達(dá)降低與海馬突觸可塑性受損和認(rèn)知功能下降密切相關(guān)?；謴?fù)BDNF信號可在一定程度上改善突觸功能并減輕認(rèn)知損傷。
2.2 精神疾病
BDNF在抑郁癥、焦慮癥及精神分裂癥等精神疾病中同樣發(fā)揮重要作用。研究表明，抑郁癥患者血清BDNF水平通常降低，而抗抑郁治療可部分恢復(fù)其表達(dá)。
BDNF通過調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)發(fā)生及突觸可塑性參與情緒調(diào)控，因此其表達(dá)異?？赡軐?dǎo)致情緒調(diào)節(jié)功能紊亂。
2.3 神經(jīng)損傷
在腦卒中、脊髓損傷及創(chuàng)傷性腦損傷等情況下，BDNF表達(dá)會發(fā)生動態(tài)變化。BDNF可通過促進(jìn)軸突再生、突觸重建以及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重塑參與神經(jīng)功能恢復(fù)。
實驗研究表明，提高BDNF水平能夠促進(jìn)神經(jīng)再生并改善神經(jīng)功能恢復(fù)。
2.4 疼痛與藥物依賴
BDNF在慢性疼痛和阿片類藥物耐受形成中具有重要作用。在脊髓水平，BDNF可增強(qiáng)突觸傳遞并調(diào)節(jié)疼痛信號傳導(dǎo)。
在嗎啡耐受模型中，脊髓BDNF表達(dá)顯著升高，而干預(yù)BDNF信號能夠部分緩解耐受現(xiàn)象 [1]。這些研究提示BDNF可能是疼痛調(diào)控及藥物依賴研究的重要分子靶點。
2.5 神經(jīng)發(fā)育相關(guān)疾病
BDNF在神經(jīng)發(fā)育過程中參與神經(jīng)元遷移、軸突導(dǎo)向以及突觸形成。因此，其表達(dá)異?？赡苡绊懮窠?jīng)網(wǎng)絡(luò)形成并導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育障礙。
近年來研究發(fā)現(xiàn)，BDNF與自閉癥譜系障礙及注意缺陷多動障礙等疾病存在一定關(guān)聯(lián)，特別是pro-BDNF向成熟BDNF轉(zhuǎn)化異常可能影響突觸可塑性并參與發(fā)育異常 [7]。
3. BDNF靶向藥物最新研究進(jìn)展
BDNF是促進(jìn)神經(jīng)元存活與可塑性的關(guān)鍵分子，其靶向藥物研發(fā)已覆蓋多種神經(jīng)精神疾病。目前拉喹莫德已獲批用于多發(fā)性硬化癥，多項臨床研究正探索BDNF調(diào)節(jié)劑在抑郁癥、躁郁癥等精神障礙中的療效。臨床前階段項目則廣泛布局阿爾茨海默病、帕金森病、青光眼及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，涉及小分子化藥、基因治療及中藥等多種技術(shù)路徑，整體呈現(xiàn)多元化發(fā)展態(tài)勢。部分在研管線整理如下表：
| 藥物 | 類型 | 適應(yīng)癥 | 研發(fā)階段 | 研發(fā)機(jī)構(gòu) |
|---|---|---|---|---|
| 拉喹莫德 | 小分子調(diào)節(jié)劑 | 多發(fā)性硬化癥 | 已上市 | Teva Pharmaceuticals |
| TrkB激動劑 | 小分子化合物 | 抑郁癥/阿爾茨海默病 | 臨床2期 | 多家藥企 |
| BDNF基因療法 | 基因治療 | 帕金森病/青光眼 | 臨床1期 | 生物技術(shù)公司 |
| 7,8-二羥基黃酮 | 小分子TrkB激動劑 | 阿爾茨海默病 | 臨床前 | 多個研究機(jī)構(gòu) |
| 中藥活性成分（黃芩苷、人參皂苷Rb1等） | 天然產(chǎn)物 | 抑郁癥/神經(jīng)損傷 | 臨床前 | 國內(nèi)科研院所 |
| BDNF納米遞送系統(tǒng) | 納米制劑 | 中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷 | 臨床前 | 高校合作項目 |
（數(shù)據(jù)截止到2026年3月11日，來源于synapse）
4. BDNF研究工具推薦：重組蛋白、抗體與ELISA試劑盒選型指南
BDNF作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布最廣、研究最深入的神經(jīng)營養(yǎng)因子，是連接神經(jīng)可塑性、認(rèn)知功能與多種神經(jīng)精神疾病病理機(jī)制的核心分子，其信號通路調(diào)控已成為治療阿爾茨海默病、抑郁癥等難治性疾病的戰(zhàn)略性靶點。華美生物提供BDNF重組蛋白、抗體及ELISA試劑盒產(chǎn)品，助力您進(jìn)行相關(guān)機(jī)制研究及靶向藥物開發(fā)。
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[1] Zahra Khoshdel, Somayeh Ahmadpour Jirandeh, Mohammad Ali Takhshid, Farideh Jalali Mashayekhi, Shahla Shojaei, Ali Akbar Owji.(2019). The BDNF Protein and its Cognate mRNAs in the Rat Spinal Cord during Amylin-induced Reversal of Morphine Tolerance.
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