FCGR3A：免疫調節(jié)的關鍵受體
日期：2025-12-10 09:53:01
1. FCGR3A在免疫系統(tǒng)中的角色與重要性
免疫球蛋白G Fc段受體III A（FCGR3A，亦稱CD16a）是自然殺傷細胞（NK細胞）、單核細胞、巨噬細胞及部分T細胞表面表達的重要激活性受體，屬于Fcγ受體家族成員 [1]。
該受體通過識別結合免疫球蛋白G（IgG）的Fc段，觸發(fā)細胞內信號轉導，調控免疫細胞的活化、增殖及效應功能，在抗感染、抗腫瘤免疫及自身免疫病中發(fā)揮關鍵作用。近年來，隨著對免疫檢查點及抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）機制研究的深入，F(xiàn)CGR3A作為免疫治療的重要靶點，其生物學功能及臨床應用價值日益凸顯。
2. FCGR3A的分子結構、表達調控與配體互作
2.1 FCGR3A的結構
FCGR3A屬于IgG Fc受體家族，該基因位于1號染色體長臂（1q23），編碼約50-65 kDa的I型跨膜糖蛋白，包含兩個胞外Ig樣結構域、單一跨膜區(qū)及胞內尾段。
其胞內區(qū)含有ITAM（免疫受體酪氨酸激活基序），通過結合IgG的Fc段觸發(fā)下游信號級聯(lián)，介導抗體依賴性細胞毒性（ADCC）和吞噬作用（ADCP）[2]。
CD16a 和 NKp46 受體增強 NK 細胞功能的機制
（圖片來源：PMID: 39513028）
其胞外結構域通過高親和力結合IgG的Fc段（尤其IgG1和IgG3亞類），觸發(fā)受體交聯(lián)及信號轉導。胞內段缺乏內在酶活性，但通過免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM）招募Syk或ZAP70激酶，啟動下游信號級聯(lián)反應，促進細胞活化、顆粒酶釋放及細胞因子分泌 [3]。
2.2 FCGR3A在免疫細胞中的表達與調控
FCGR3A（CD16A）主要在自然殺傷（NK）細胞、單核細胞/巨噬細胞亞群及部分T細胞中表達，其表達水平和功能調控與免疫應答密切相關。在NK細胞中，F(xiàn)CGR3A是介導抗體依賴性細胞毒性（ADCC）的關鍵受體，其表面密度受基因多態(tài)性（如FCGR3A-158V/F）和新型單核苷酸多態(tài)性（SNP）單倍型影響，其中158V等位基因與更高的受體表達和ADCC活性相關。單核細胞/巨噬細胞中，F(xiàn)CGR3A高表達亞群在腎臟移植排斥反應和腫瘤微環(huán)境中顯著富集，參與抗體介導的先天免疫激活 [4]。此外，F(xiàn)CGR3A的表達受ADAM17介導的蛋白水解調控，在白細胞激活后迅速下調以限制過度炎癥反應 [5]。在T細胞中，CD8+CD11b+亞群可共表達FCGR3A和IL-2Rβ，具備通過Fc受體激活的細胞毒性潛能。腫瘤微環(huán)境中，F(xiàn)CGR3A高表達與M2型巨噬細胞浸潤及免疫檢查點分子（如PD-L1）上調相關，提示其在腫瘤免疫逃逸中的作用。
2.3 FCGR3A的主要配體
FCGR3A的核心配體為IgG的Fc段，其結合親和力受IgG糖基化修飾（如核心巖藻糖基化）及受體多態(tài)性調控。受體交聯(lián)后，ITAM基序磷酸化招募Syk激酶，激活PLCγ、PI3K及MAPK通路，促進鈣離子內流、細胞骨架重排及效應分子（如顆粒酶B、穿孔素）釋放。同時，F(xiàn)CGR3A信號與Toll樣受體（TLR）或細胞因子受體信號協(xié)同，增強免疫細胞活化及炎癥因子分泌。
3. FCGR3A信號轉導與免疫效應機制
3.1 信號轉導通路
ITAM依賴的激活途徑：IgG結合觸發(fā)Src激酶介導的ITAM磷酸化，啟動Syk激酶下游信號級聯(lián)。進而激活PI3K-Akt和PLCγ通路。PLCγ促進IP3生成，導致鈣離子內流和NFAT激活；PI3K-Akt則通過mTOR通路增強細胞代謝與存活。
非經典信號調控：在NK細胞中，F(xiàn)CGR3A與NKp46協(xié)同作用，通過CD3ζ和FcRγ鏈放大信號，促進細胞因子（如IFN-γ、TNF-α）釋放和顆粒酶/穿孔素介導的靶細胞殺傷。某些情況下，F(xiàn)CGR3A的ITAM可表現(xiàn)出“雙重性”（ITAMi/ITAMa），即單體結合時抑制信號，多聚體交聯(lián)時激活信號 [6]。
3.2 免疫效應機制
抗腫瘤免疫：高表達的NK細胞通過ADCC清除抗體包被的腫瘤細胞，其活性與FCGR3A-V158高親和力基因型正相關。
雙特異性抗體（如NK細胞銜接器）通過同時靶向FCGR3A和腫瘤抗原（如CD19），顯著增強腫瘤細胞殺傷。
AML 中基于 NKG2DL 的免疫療法的模式
（圖片來源：PMID: 36555547）
抗感染防御：單核/巨噬細胞亞群通過FCGR3A介導的吞噬作用清除IgG-opsonized病原體，如HIV和細菌。HIV病毒控制器（VCs）的IgG表現(xiàn)出更強的FCGR3A激活能力，與自發(fā)控制病毒復制相關。
炎癥與自身免疫調控：過度激活可能導致血小板聚集（如肝素誘導的血小板減少癥）或自身免疫疾病中的組織損傷。在腎移植排斥中，F(xiàn)CGR3A高表達的單核/巨噬細胞亞群通過釋放促炎細胞因子（如IL-12）驅動排斥反應。
4. FCGR3A在疾病發(fā)病機制中的作用
4.1 自身免疫性疾病
神經脊髓炎視譜系障礙（NMOSD）：基因型患者表現(xiàn)出更快的B細胞重建速度、更高的復發(fā)率，且對利妥昔單抗治療反應較差。
類風濕關節(jié)炎（RA）：FCGR3A-V等位基因攜帶者（VV/VF）對利妥昔單抗治療反應更佳，DAS28評分改善更顯著。
干燥綜合征（SS）：FCGR3A激活通過上調糖酵解途徑，促進MDSCs的促炎表型轉化，擾亂Th17/Treg平衡。
炎癥性腸病（IBD）：FCGR3A驅動M1型巨噬細胞極化，促進腸道炎癥進展，其表達水平與疾病活動度正相關（AUC=0.968）。
4.2 感染性疾病
登革熱：FCGR3A介導的交叉反應性抗體可能通過ADE效應加重疾病，這種激活特征在感染后兩年內消失。
COVID-19：重癥患者中增強的CD16a:IgG信號軸促進促炎細胞因子風暴，可能與持續(xù)病毒抗原和非巖藻糖基化抗體的形成有關。
由增強的CD16a:IgG信號軸介導的重癥COVID-19免疫病理學模型
（圖片來源：PMID: 35781671）
4.3 腫瘤微環(huán)境調控
卵巢癌（HGSC）：+免疫細胞（NK細胞、T細胞和巨噬細胞）形成的特定"免疫鄰域"與患者總生存期改善顯著相關。
實體瘤：FCGR3A多態(tài)性影響抗EGFR抗體（如西妥昔單抗）的治療效果，158F等位基因攜帶者預后更佳。
5. FCGR3A（CD16a）靶向藥物研究進展
FCGR3A（又名CD16a）藥物類型豐富，包含雙特異性NK細胞接合器、三特異性NK細胞結合器、CAR-NK、抗體、蛋白類藥物等。在研適應癥廣泛，涉及CD30陽性淋巴瘤、晚期惡性實體瘤、多發(fā)性骨髓瘤、急性髓性白血病等多種疾病。從研發(fā)階段來看，最高已推進至臨床2期，如Acimtamig用于治療多種淋巴瘤；臨床1/2期的有Azerutamig等，針對晚期惡性實體瘤等；多數(shù)處于臨床前研究階段，像TYRP1-TriNKET用于黑色素瘤治療。上述多樣化的藥物設計策略表明，F(xiàn)CGR3A已成為腫瘤免疫治療的重要靶點之一，尤其在NK細胞接合器領域展現(xiàn)出廣闊前景。
| 藥物 | 靶點（基因名） | 藥物類型 | 在研適應癥（疾病名） | 在研機構 | 最高研發(fā)階段 |
|---|---|---|---|---|---|
| Acimtamig | CD16a x CD30 | 雙特異性NK細胞接合器 | CD30-Positive recurrent or refractory Cutaneous T-Cell Lymphoma | 蕈樣真菌病 | 外周T細胞淋巴瘤 | 復發(fā)性B細胞淋巴瘤 | 難治性B細胞淋巴瘤 | CD30陽性非霍奇金淋巴瘤 | 難治性外周T細胞淋巴瘤 | 復發(fā)性間變性大細胞淋巴瘤 | 難治性經典霍奇金淋巴瘤 | 難治性間變性大細胞淋巴瘤 | 復發(fā)性經典霍奇金淋巴瘤 | Affimed GmbH | The University of Texas MD Anderson Cancer Center | 臨床2期 |
| Azerutamig | CD16a x HER2 x NKG2D | 三特異性NK細胞結合器 | 晚期惡性實體瘤 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | 臨床1/2期 |
| SAR-445514 | BCMA x CD16a x NKp46 | CAR-NK | 多發(fā)性骨髓瘤 | 腫瘤 | Sanofi | Innate Pharma SA | 臨床1/2期 |
| IPH-6501 | CD16a x CD20 x IL-2 x NKp46 | NK細胞接合器 | 四特異性抗體 | CD20陽性的B細胞非霍奇金淋巴瘤 | 彌漫性大B細胞淋巴瘤 | 濾泡性淋巴瘤 | 套細胞淋巴瘤 | 難治性邊緣區(qū)淋巴瘤 | 腫瘤 | Innate Pharma SA | 臨床1/2期 |
| MUC1 x CD16A 雙抗(BeiGene) | CD16a x MUC1 | 雙特異性NK細胞接合器 | 晚期癌癥 | 局部晚期惡性實體瘤 | 轉移性實體瘤 | 轉移性腫瘤 | 實體瘤 | MUC1陽性實體瘤 | 乳腺癌 | 肺癌 | 胃癌 | BeOne Medicines Ltd. | 廣州百濟神州生物制藥有限公司 | 臨床1期 |
| AFM-28 | CD123 x CD16a | 雙特異性NK細胞接合器 | 急性髓性白血病 | 骨髓增生異常綜合征 | Affimed GmbH | 臨床1期 |
| SM3321 | CD16a | 抗體 | 局部晚期惡性實體瘤 | 晚期癌癥 | 骨髓增生異常綜合征 | 急性髓性白血病 | 血液腫瘤 | 珠海爍星生物醫(yī)藥科技有限公司 | 臨床1期 |
| FT-576 | BCMA x CD16a x IL-15Rα | CAR-NK | 誘導性多能干細胞 | 難治性多發(fā)性骨髓瘤 | 復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤 | Fate Therapeutics, Inc. | 臨床1期 |
| FT-596 | CD16a x CD19 x IL-15Rα | CAR-NK | 誘導性多能干細胞 | 復發(fā)性B細胞淋巴瘤 | 難治性B細胞淋巴瘤 | University of Minnesota | Fate Therapeutics, Inc. | 臨床1期 |
| OXS-C3550 | CD16a x CD33 x IL15R | 免疫刺激抗體偶聯(lián)藥物（ISAC） | 急性髓性白血病 | 骨髓增生異常綜合征 | 髓系腫瘤 | 難治性急性髓細胞白血病 | University of Minnesota | GT Biopharma, Inc. | 臨床1期 |
| MK-4464 | CD16a x CEACAM5 x NKG2D | 雙特異性NK細胞接合器 | 實體瘤 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 臨床1期 |
| FT-538 | CD16a x IL-15 | 自然殺傷細胞療法 | 單核細胞白血病 | 難治性急性髓細胞白血病 | University of Minnesota Masonic Cancer Center | 臨床1期 |
| CIK(Ever Supreme Bio) | CD16a | 細胞因子誘導的殺傷細胞療法 | 乳腺癌 | 結直腸癌 | 多形性膠質母細胞瘤 | 肝癌 | 肺癌 | 卵巢上皮癌 | 胰腺癌 | 長圣國際生技股份有限公司 | 臨床申請批準 |
| TYRP1-TriNKET | CD16a x NKG2D x TYRP1 | 三特異性抗體 | 黑色素瘤 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | 臨床前 |
| BSI-111 | CD16a | 單克隆抗體 | 腫瘤 | 博奧信生物技術（南京）有限公司 | 臨床前 |
| AFM-32 | CD16a x FOLR1 | 融合蛋白 | 實體瘤 | Affimed GmbH | 臨床前 |
| NVS-32b | CD16a x CD32B | 單克隆抗體 | 多發(fā)性骨髓瘤 | Novartis Institutes for Biomedical Research, Inc. | 臨床前 |
| CD19-targeted EVE16 memory-like NK cells (Inndura Therapeutics) | CD16a x CD19 | 自然殺傷細胞療法 | 腫瘤 | Inndura Therapeutics, Inc. | Massachusetts Institute of Technology | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | 臨床前 |
| CD16A(AI Proteins) | CD16a | 蛋白類藥物 | 腫瘤 | AI Proteins, Inc. | 臨床前 |
| SM2235 | CD16a x EGFR | 雙特異性抗體 | 實體瘤 | 珠海爍星生物醫(yī)藥科技有限公司 | 臨床前 |
| 抗NKG2D/CD16/CEACAM5三抗(默沙東制藥) | CD16a x CEACAM5 x NKG2D | 三特異性抗體 | 腫瘤 | Merck Sharp & Dohme LLC | Dragonfly Therapeutics, Inc. | 臨床前 |
| FT-873 | CD16a x CD276 x IL-7 | 通用型CAR-T | 實體瘤 | Fate Therapeutics, Inc. | 臨床前 |
| FT-573 | CD16a x CD276 x IL-15 | 基因療法 | 實體瘤 | Fate Therapeutics, Inc. | 臨床前 |
| BiKE:HER2/CD16a | CD16a x HER2 | 雙特異性NK細胞接合器 | 腫瘤 | Rutgers State University of New Jersey | 臨床前 |
| BiKE:E5C1 | CD16a x HER2 | 雙特異性抗體 | HER2陽性乳腺癌 | Rutgers State University of New Jersey | 臨床前 |
| Trispecific NK cell engager(輝凌) | CD16a x EGFR x PDL1 | 三特異性NK細胞結合器 | 腫瘤 | Technische Universität Darmstadt | Ferring Holding SA | 臨床前 |
| IPH-62 | CD16a x CD276 x NKp46 | 三特異性NK細胞結合器 | 腫瘤 | Innate Pharma SA | AstraZeneca PLC | 臨床前 |
| Tri-modal CAR+TCR+hnCD16+iPSC-derived T cells(Fate) | BCMA x CD16a x MICA x MICB x NY-ESO-1 | 誘導性多能干細胞 | CAR-T | 實體瘤 | Fate Therapeutics, Inc. | 臨床前 |
| CD16/IL15/MSLN TriKE | CD16a x IL15R x MSLN | 三特異性NK細胞結合器 | 非小細胞肺癌 | University of Minnesota | GT Biopharma, Inc. | 臨床前 |
| 17C-02 | CD16a | 單克隆抗體 | 同種免疫性血小板減少癥 | Unity Health Toronto | 臨床前 |
| iNK cells expressing CD64/16A(University of Minnesota) | CD16a x CD64 | 自然殺傷細胞療法 | 誘導性多能干細胞 | 腫瘤 | University of Minnesota | 臨床前 |
| BCMA-CAR iT(Fate) | BCMA x CD16a x CD38 | CAR-T | 多發(fā)性骨髓瘤 | Fate Therapeutics, Inc. | 臨床前 |
| CD16A/TAA BiKE (PersonGen) | CD16a x TAA | 雙特異性NK細胞接合器 | - | 博生吉醫(yī)藥科技（蘇州）有限公司 | 臨床前 |
| cam1615TEM8 | CD16a x IL15R x TEM8 | 三特異性NK細胞結合器 | 實體瘤 | University of Minnesota Twin Cities | 臨床前 |
| CAM-161519 | CD16a x CD19 x IL15R | 三特異性NK細胞結合器 | 慢性淋巴細胞白血病 | GT Biopharma, Inc. | 臨床前 |
| GTB-5550 | CD16a x CD276 x IL-15 | 三特異性NK細胞結合器 | 頭頸部腫瘤 | 前列腺癌 | 頭頸部鱗狀細胞癌 | 多發(fā)性骨髓瘤 | GT Biopharma, Inc. | Xcell Biosciences, Inc. | University of Minnesota | 臨床前 |
| NAV-201 | CD16a | 雙特異性NK細胞接合器 | 血液腫瘤 | 實體瘤 | Navrogen, Inc. | 臨床前 |
| BCMA x CD16 Dual Engagers(Oncopeptides) | BCMA x CD16a | 雙特異性NK細胞接合器 | 多發(fā)性骨髓瘤 | Oncopeptides AB | 臨床前 |
| 抗CD32B/CD16A雙抗(MacroGenics) | CD16a x CD32B | 雙特異性抗體 | 免疫系統(tǒng)疾病 | 腫瘤 | MacroGenics, Inc. | 臨床前 |
| Bi-Ab32/16 | CD16a x HIV envelope protein gp120 | 雙特異性抗體 | HIV感染 | Autonomous University of Barcelona | 臨床前 |
| PSMA TriKE | CD16a x IL-15Rα x PSMA | 三特異性NK細胞結合器 | 去勢抵抗性前列腺癌 | GT Biopharma, Inc. | 臨床前 |
| IPH-64 | BCMA x CD16a x NKp46 | 三特異性NK細胞結合器 | 腫瘤 | Innate Pharma SA | Sanofi | 臨床前 |
| AIP00000COC | CD16a x LILRB4 | 三特異性NK細胞結合器 | 急性髓性白血病 | AI Proteins, Inc. | 臨床前 |
| DF-4101 | CD16a x NKG2D x c-Met | 三特異性NK細胞結合器 | 腫瘤 | Dragonfly Therapeutics, Inc. | 臨床前 |
| MV-BiKE | CD16a x CEA | 雙特異性NK細胞接合器 | 腫瘤 | University of Witten/Herdecke | German Cancer Research Center | 臨床前 |
| Trispecific NK cell engager(Ferring Pharmaceuticals) | CD16a x EGFR x PDL1 | 雙特異性抗體 | 腫瘤 | Ferring Holding SA | 臨床前 |
| IBI3019 | CD16a x CDH17 x EGFR | 三特異性抗體 | 結直腸癌 | 信達生物制藥 | 臨床前 |
| MP0621 | CD16a x CD47 x c-Kit | DARPin | 造血干細胞移植 | 急性髓性白血病 | Molecular Partners AG | 臨床前 |
（數(shù)據(jù)截止到2025年11月25日，來源于synapse）
6. FCGR3A研究工具
FCGR3A通過多層次的分子互作和動態(tài)調控，在先天免疫和適應性免疫中發(fā)揮核心作用。其機制研究不僅揭示了基礎免疫學原理，也為腫瘤、感染和自身免疫病的精準治療提供了靶點。武漢華美生物提供FCGR3A（CD16a）重組蛋白、抗體及ELISA試劑盒產品，助力您進行相關機制研究及靶向藥物開發(fā)。
● FCGR3A重組蛋白
● FCGR3A抗體
FCGR3A Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA008543MA1HU
● FCGR3A ELISA 試劑盒
參考文獻：
[1] Lampros, E. A. et al. The antibody-binding Fc gamma receptor IIIa/CD16a is N-glycosylated with high occupancy at all five sites. Curr. Res. Immunol. 2, (2022). https://doi.org/10.1016/j.crimmu.2022.05.005
[2] Kremer, P. G. et al. One N-glycan regulates natural killer cell antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity and modulates Fc γ receptor IIIa/CD16a structure. eLife 13, (2024). https://doi.org/10.7554/eLife.100083
[3] Fogarty, C. A. et al. Oligomannose N-Glycans 3D architecture and its response to the FcγRIIIa structural landscape. J. Phys. Chem. B 125, (2021). https://doi.org/10.1021/acs.jpcb.1c00304
[4] Chen WongworawatYan et al. Spatial transcriptomics reveals distinct role of monocytes/macrophages with high FCGR3A expression in kidney transplant rejections. Front. Immunol. 16, (2025). https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1654741
[5] Hullsiek, R. et al. Examination of IgG Fc receptor CD16A and CD64 expression by canine leukocytes and their ADCC activity in engineered NK cells. Front. Immunol. 13, (2022). https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.841859
[6] Ben Mkaddem, S. et al. Understanding Fc receptor involvement in inflammatory diseases: from mechanisms to new therapeutic tools. Front. Immunol. 10, (2019). https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00811
