BTLA：免疫治療新興靶點(diǎn)——洞察腫瘤與自身免疫病的新視角
日期：2025-11-18 17:14:08
1. BTLA在免疫調(diào)節(jié)中的新興作用
免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的出現(xiàn)標(biāo)志著腫瘤治療的重大突破，通過(guò)激活宿主免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤，顯著改善了多種癌癥患者的預(yù)后 [1]。然而，ICIs面臨響應(yīng)率不高、免疫相關(guān)不良事件（IrAEs）及腫瘤耐藥等挑戰(zhàn) [2-4]，促使科研人員持續(xù)探索新的免疫檢查點(diǎn)分子以優(yōu)化治療策略 [5]。
B和T淋巴細(xì)胞衰減器（BTLA，亦稱CD272）是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的共抑制性受體，屬于免疫球蛋白超家族成員，在維持免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，主要介導(dǎo)B細(xì)胞和T細(xì)胞的免疫衰減 [6,7]。與部分激活后上調(diào)的共抑制受體不同，BTLA在靜息T細(xì)胞上即組成性表達(dá)，且在外周淋巴組織中表達(dá)水平較高，提示其可能在T細(xì)胞發(fā)育早期參與自身耐受的建立 [8]。BTLA廣泛表達(dá)于B細(xì)胞、CD4+與CD8+ T細(xì)胞以及漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（pDCs），在健康個(gè)體中呈現(xiàn)高蛋白表達(dá) [9]。
BTLA的異常表達(dá)或功能障礙與多種疾病相關(guān)。例如，在慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）患者中，CD4+與CD8+ T細(xì)胞表面BTLA表達(dá)顯著升高，且高水平BTLA與較短治療起始時(shí)間相關(guān)，提示其促進(jìn)T細(xì)胞耗竭并限制抗腫瘤免疫應(yīng)答 [10]。此外，BTLA基因的功能性單核苷酸多態(tài)性（SNP），如590C位點(diǎn)，與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）易感性顯著相關(guān)，攜帶該等位基因的患者發(fā)病更早，且該突變型BTLA在Jurkat T細(xì)胞中喪失對(duì)IL-2產(chǎn)生的抑制能力，進(jìn)一步證實(shí)其在自身免疫保護(hù)中的作用 [11]。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）中，HVEM蛋白水平下降而BTLA相對(duì)穩(wěn)定，提示BTLA激動(dòng)劑可能為低HVEM表達(dá)的SLE患者提供治療新思路 [9]。
鑒于BTLA在免疫調(diào)控及疾病進(jìn)展中的核心地位，深入研究其機(jī)制與臨床應(yīng)用具有重要價(jià)值。本文旨在全面梳理BTLA的分子背景、作用機(jī)制、信號(hào)通路、相關(guān)疾病及藥物研發(fā)進(jìn)展，展望其在免疫治療領(lǐng)域的潛力。
2. BTLA的分子結(jié)構(gòu)、表達(dá)調(diào)控與配體互作
2.1 BTLA分子結(jié)構(gòu)與胞內(nèi)信號(hào)基序
BTLA屬于B7-CD28家族抑制性免疫檢查點(diǎn)受體，其抑制功能主要依賴胞內(nèi)段所含免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序（ITSM）。這些基序在酪氨酸磷酸化后，可特異性招募含SH2結(jié)構(gòu)域的磷酸酶SHP1和SHP2，進(jìn)而啟動(dòng)負(fù)向信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[13,14]。
BTLA的ITIM基序在招募SHP1時(shí)起主導(dǎo)作用，尤其通過(guò)其N端SH2結(jié)構(gòu)域（nSH2）實(shí)現(xiàn)高親和力結(jié)合[13]。與PD-1主要經(jīng)ITSM基序結(jié)合SHP2的C端SH2結(jié)構(gòu)域（cSH2）不同，BTLA的ITIM中磷酸化酪氨酸后第一位氨基酸的分子體積對(duì)SHP1招募具有“鐘形”依賴性，結(jié)構(gòu)差異決定其效應(yīng)蛋白選擇性[13]。突變BTLA胞內(nèi)酪氨酸基序可減少SHP-1/2招募，同時(shí)保留Grb2結(jié)合能力，從而增強(qiáng)NFAT信號(hào)通路，提升T細(xì)胞體內(nèi)持久性與抗腫瘤功能[12]。這些發(fā)現(xiàn)揭示BTLA胞內(nèi)基序結(jié)構(gòu)對(duì)其抑制功能及治療開(kāi)發(fā)具有決定性意義。
2.2 BTLA在免疫細(xì)胞中的表達(dá)與調(diào)控
BTLA在健康個(gè)體中高表達(dá)于B細(xì)胞、CD4+與CD8+ T細(xì)胞及漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（pDC）[9]，提示其在免疫穩(wěn)態(tài)中的廣泛作用。在疾病狀態(tài)下，BTLA表達(dá)模式發(fā)生改變。例如，在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，腫瘤細(xì)胞BTLA高表達(dá)與淋巴結(jié)侵犯、晚期分期及不良無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）相關(guān) [15]。肺腺癌中也觀察到BTLA顯著過(guò)表達(dá) [5]。
T細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中，BTLA在胸腺中表達(dá)較低，而在外周T細(xì)胞中顯著升高，與CD5表達(dá)呈負(fù)相關(guān) [8]。BTLA通過(guò)自身信號(hào)（非HVEM配體）調(diào)控CD4 T細(xì)胞中CD5水平，對(duì)新生成T細(xì)胞建立自身耐受至關(guān)重要。BTLA缺陷的胸腺遷出細(xì)胞（RTE）會(huì)引發(fā)多器官自身免疫疾病，突顯其在外周耐受中的作用 [8]。
表觀遺傳調(diào)控亦影響B(tài)TLA表達(dá)。啟動(dòng)子區(qū)CpG位點(diǎn)（如cg24157392、cg03995631）低甲基化與BTLA mRNA和蛋白表達(dá)上調(diào)相關(guān)，預(yù)示黑色素瘤患者更長(zhǎng)總生存期（OS）及更高免疫細(xì)胞浸潤(rùn)水平，可作為免疫治療響應(yīng)與預(yù)后的生物標(biāo)志物 [16]。此外，T細(xì)胞譜系蛋白THEMIS作為BTLA信號(hào)“調(diào)節(jié)器”，賦予T細(xì)胞抵抗BTLA介導(dǎo)的抑制，促進(jìn)T細(xì)胞發(fā)育與維持 [17]，顯示細(xì)胞內(nèi)因子對(duì)免疫檢查點(diǎn)功能的精細(xì)調(diào)控。
2.3 BTLA主要配體HVEM及其雙向信號(hào)
BTLA的主要生理配體為皰疹病毒侵入介質(zhì)（HVEM，亦稱TNFRSF14），屬于腫瘤壞死因子受體（TNFR）家族 [18-20]。BTLA與HVEM結(jié)合構(gòu)成關(guān)鍵抑制性免疫檢查點(diǎn)，調(diào)控T細(xì)胞與B細(xì)胞免疫應(yīng)答，其阻斷被視為腫瘤治療新策略 [21]。
HVEM作為多功能受體，還可與LIGHT（TNFSF14）及CD160等配體結(jié)合，形成共刺激或共抑制信號(hào)網(wǎng)絡(luò) [22,20,23]。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者中，T淋巴細(xì)胞上HVEM與LIGHT表達(dá)下降，BTLA上升，提示該通路參與RA發(fā)病 [24]。CD160基因多態(tài)性亦與自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）如格雷夫斯病易感性相關(guān)，凸顯CD160/HVEM/LIGHT/BTLA通路在自身免疫中的關(guān)鍵地位 [25]。
BTLA-HVEM軸可介導(dǎo)雙向信號(hào)：BTLA向T細(xì)胞傳遞抑制信號(hào)，HVEM則向表達(dá)其的細(xì)胞傳遞信號(hào) [18,22]。兩者可在同一細(xì)胞表面以順式（cis）結(jié)合，阻斷其他配體與HVEM的反式（trans）結(jié)合，降低共刺激活性，但BTLA抑制作用仍得以保留[22]。反式結(jié)合則是不同細(xì)胞間BTLA與HVEM的相互作用，為主要抑制途徑 [21]。針對(duì)HVEM-BTLA順式復(fù)合物的定量檢測(cè)方法已建立，為深入研究其功能調(diào)控提供工具 [18]。
在肝膽損傷模型中，HVEM或BTLA缺陷小鼠在DDC誘導(dǎo)后出現(xiàn)更重?fù)p傷與修復(fù)障礙，伴隨腸道菌群與IgA反應(yīng)失調(diào)，提示該信號(hào)軸通過(guò)調(diào)控腸道微生態(tài)限制肝損傷 [26]。在抗病毒免疫中，HVEM-BTLA雙向共刺激系統(tǒng)驅(qū)動(dòng)記憶CD8 T細(xì)胞分化，缺陷會(huì)削弱效應(yīng)CD8 T細(xì)胞存活與免疫記憶形成 [23]。
腫瘤微環(huán)境中，黑色素瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（MAFs）通過(guò)上調(diào)HVEM等抑制性受體抑制CTL活性 [27]。靶向HVEM的單抗在體外與體內(nèi)均顯示抗腫瘤效果，增強(qiáng)T細(xì)胞活化并降低耗竭 [19,20,28]。在CAR-T療法中，敲除BTLA可減少SHP-1/2募集，增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞抗腫瘤功能 [12]，突顯BTLA-HVEM軸作為治療靶點(diǎn)的重要價(jià)值。
2.4 其他潛在配體與進(jìn)化保守性
BTLA配體結(jié)合特性在進(jìn)化上呈現(xiàn)多樣性。在斑馬魚中，研究發(fā)現(xiàn)存在PD-L1/BTLA共抑制軸，可能作為哺乳動(dòng)物PD-L1/PD-1軸的進(jìn)化替代 [29]。在愛(ài)德華氏菌感染中，斑馬魚PD-L1（DrPD-L1）與BTLA（DrBTLA）在MHC II+巨噬細(xì)胞與CD8+ T細(xì)胞上上調(diào)，兩者間具有高親和力（KD = 5.68 nM）。阻斷該相互作用可增強(qiáng)CD8+BTLA+ T細(xì)胞對(duì)感染巨噬細(xì)胞的殺傷，降低病原體免疫逃逸 [29]。該原始檢查點(diǎn)軸在硬骨魚類中調(diào)控CD8+ T細(xì)胞活化，顯示BTLA在免疫調(diào)控中的古老進(jìn)化根源。
盡管PD-1近年來(lái)被認(rèn)為僅存在于四足動(dòng)物，但數(shù)據(jù)庫(kù)分析顯示其在硬骨魚與軟骨魚中亦存在 [30]。PD-1及其配體在進(jìn)化中保守的細(xì)胞外與細(xì)胞內(nèi)結(jié)合模式及糖基化位點(diǎn)，支持其古老起源，提示免疫檢查點(diǎn)機(jī)制在物種間的保守性與適應(yīng)性。
3. BTLA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與免疫抑制機(jī)制
3.1 ITIM/ITSM磷酸化與SHP1/SHP2招募
BTLA在T細(xì)胞活化后，其胞內(nèi)ITIM與ITSM基序發(fā)生酪氨酸磷酸化，進(jìn)而招募SHP1與SHP2磷酸酶，抑制T細(xì)胞早期活化與功能 [12,14,31]。與PD-1偏好經(jīng)ITSM招募SHP2不同，BTLA主要通過(guò)ITIM基序優(yōu)先招募SHP1 [13]。結(jié)構(gòu)研究表明，ITIM中磷酸化酪氨酸后第一位殘基的分子體積對(duì)SHP1招募具鐘形依賴性，BTLA該位點(diǎn)為丙氨酸，利于與SHP1的nSH2結(jié)構(gòu)域穩(wěn)定結(jié)合 [13]。PD-1則因該位點(diǎn)為甘氨酸，其ITIM在SHP1招募中作用較弱；替換為丙氨酸后可增強(qiáng)與SHP1互作 [13]。PD-1對(duì)SHP2的招募需ITIM與ITSM共同參與，分別結(jié)合SHP2的nSH2與cSH2，誘導(dǎo)構(gòu)象變化激活SHP2磷酸酶活性 [32,33]。盡管SHP1與SHP2在抑制初始T細(xì)胞向效應(yīng)與記憶表型分化中存在功能冗余，但SHP1通常占主導(dǎo) [34]。BTLA與PD-1在SHP酶招募上的差異，體現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)受體對(duì)下游信號(hào)通路的精準(zhǔn)調(diào)控。
3.2 對(duì)T細(xì)胞活化、增殖與分化的影響
BTLA通過(guò)招募SHP1與SHP2，對(duì)T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)通路關(guān)鍵分子如CD3ζ、ZAP70與Lck進(jìn)行去磷酸化，阻斷TCR早期信號(hào)，抑制T細(xì)胞活化、增殖及細(xì)胞因子產(chǎn)生 [17]。在哮喘模型中，BTLA激動(dòng)劑通過(guò)SHP-1依賴性方式抑制NF-κB信號(hào)，減少Th17細(xì)胞數(shù)量與IL-17水平，緩解氣道高反應(yīng)性與肺部炎癥 [35]。CLL患者T細(xì)胞中BTLA高表達(dá)導(dǎo)致IL-2與IFN-γ產(chǎn)生下降，限制抗腫瘤應(yīng)答 [10]。BTLA基因多態(tài)性（如590C SNP）可削弱其對(duì)Jurkat T細(xì)胞IL-2產(chǎn)生的抑制，參與自身免疫病發(fā)生 [11]。
在T細(xì)胞分化方面，SHP1與SHP2共同抑制初始T細(xì)胞向效應(yīng)與中央記憶表型分化 [34]。BTLA在T細(xì)胞發(fā)育早期通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)控CD5表達(dá)，CD5水平升高與自身肽-MHC識(shí)別增強(qiáng)相關(guān)，表明BTLA參與建立新生成T細(xì)胞的自身耐受 [8]。BTLA缺陷RTE引發(fā)多器官自身免疫，依賴CD4 T細(xì)胞與MHC II類分子 [8]。在抗病毒免疫中，CD8α+樹(shù)突狀細(xì)胞表達(dá)的BTLA可作為反式激活配體，經(jīng)T細(xì)胞上HVEM傳遞共刺激信號(hào)，驅(qū)動(dòng)記憶CD8 T細(xì)胞分化與存活 [23]，顯示BTLA-HVEM軸在免疫記憶中的關(guān)鍵作用。
3.3 對(duì)B細(xì)胞、NK細(xì)胞與巨噬細(xì)胞功能的影響
BTLA亦表達(dá)于B細(xì)胞、NK細(xì)胞與巨噬細(xì)胞，參與調(diào)控其功能。在結(jié)直腸癌（CRC）中，BTLA表達(dá)與幼稚B細(xì)胞、記憶B細(xì)胞等浸潤(rùn)水平相關(guān)，提示其在B細(xì)胞介導(dǎo)免疫中的潛在作用 [36]。盡管直接證據(jù)尚少，推測(cè)BTLA可能通過(guò)類似T細(xì)胞的機(jī)制抑制B細(xì)胞活化、增殖與抗體分泌。CLL中BTLA失調(diào)主要影響T細(xì)胞，其對(duì)B細(xì)胞本身的作用仍需深入探索 [10]。
在腎小球腎炎模型中，BTLA通過(guò)抑制致病性T細(xì)胞并促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）擴(kuò)增，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用 [37]。在CRC中，BTLA表達(dá)與靜息NK細(xì)胞浸潤(rùn)相關(guān)，并參與NK細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性通路 [36]。單核細(xì)胞、M0與M1型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)亦與BTLA表達(dá)相關(guān)，提示BTLA可能通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞極化與功能影響腫瘤微環(huán)境 [36]。BTLA如何直接調(diào)節(jié)這些細(xì)胞的具體機(jī)制，仍是未來(lái)研究重點(diǎn)。
3.4 BTLA與其他免疫檢查點(diǎn)的交叉調(diào)控
BTLA與PD-1、CTLA-4、TIGIT、LAG-3、TIM-3等免疫檢查點(diǎn)共同構(gòu)成復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。在Sézary綜合征中，腫瘤T細(xì)胞上BTLA、FCRL3與TIGIT表達(dá)上調(diào)，而LAG-3+細(xì)胞減少，顯示不同受體在疾病中表達(dá)模式的異質(zhì)性 [38]。NSCLC中BTLA與LAG-3、TIGIT、CTLA-4、PD-1等均上調(diào)，但腫瘤亞群呈現(xiàn)不同免疫檢查點(diǎn)基因表達(dá)譜，提示免疫逃逸機(jī)制的異質(zhì)性 [5]。膽道癌（BTC）患者中，CD8+BTLA+ T細(xì)胞高頻率與更好總生存期相關(guān)，而CD4+TIM3+與CD8+VISTA+ T細(xì)胞變化與不同臨床結(jié)局相關(guān)，凸顯各檢查點(diǎn)在預(yù)后中的獨(dú)特作用 [39]。
聯(lián)合靶向多個(gè)檢查點(diǎn)可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。在小鼠胰島移植模型中，CTLA4Ig與抗BTLA單抗聯(lián)用可實(shí)現(xiàn)移植物長(zhǎng)期存活，誘導(dǎo)供體特異性耐受 [40]。工程化樹(shù)突狀細(xì)胞（DCs）共表達(dá)CTLA-4、PD-1與BTLA配體，可有效抑制CD4+ T細(xì)胞增殖與促炎細(xì)胞因子，增加Treg頻率，抑制自身免疫性甲狀腺炎 [41]。腫瘤微環(huán)境中，MAFs通過(guò)精氨酸酶活性上調(diào)TIGIT與BTLA，抑制CTL功能 [27]；CD47阻斷可減少耗竭性BTLA+ CD4+ T細(xì)胞，促進(jìn)NK與CD8+ T細(xì)胞擴(kuò)增 [42]。在信號(hào)層面，T細(xì)胞特異性缺失SHP1與SHP2雖可抑制初始T細(xì)胞分化，但同時(shí)缺失會(huì)導(dǎo)致腫瘤控制不佳且對(duì)PD-1阻斷無(wú)響應(yīng)，揭示SHP1/SHP2在維持T細(xì)胞存活與腫瘤免疫中的關(guān)鍵作用 [34]。這些研究共同表明，BTLA與其他免疫檢查點(diǎn)存在復(fù)雜交叉調(diào)控，深入理解其相互作用對(duì)開(kāi)發(fā)聯(lián)合免疫療法至關(guān)重要。
3.5 BTLA表達(dá)的精細(xì)調(diào)控機(jī)制
BTLA表達(dá)受表觀遺傳、細(xì)胞內(nèi)因子及微RNA等多層次調(diào)控。啟動(dòng)子區(qū)特定CpG位點(diǎn)低甲基化與BTLA mRNA和蛋白高表達(dá)相關(guān)，預(yù)示黑色素瘤患者更好預(yù)后與更高免疫細(xì)胞浸潤(rùn) [16]。CD5與BTLA在胸腺與外周呈負(fù)相關(guān)表達(dá)，BTLA通過(guò)自身信號(hào)調(diào)控CD5水平，參與自身耐受建立 [8]。THEMIS作為BTLA信號(hào)“變阻器”，限制其抑制作用，促進(jìn)T細(xì)胞發(fā)育與維持 [17]。在CLL中，miR-155-5p上調(diào)可部分降低B細(xì)胞BTLA蛋白水平，但在T細(xì)胞中沉默miR-155-5p未顯著改變BTLA表達(dá)，提示其調(diào)控具有細(xì)胞類型特異性，為靶向miR-155-5p的免疫治療提供依據(jù) [43]。
4. BTLA在疾病中的作用與生物標(biāo)志物潛力
4.1 BTLA在腫瘤免疫逃逸中的作用
BTLA在多種腫瘤中高表達(dá)，與患者預(yù)后不良及免疫逃逸相關(guān)。泛癌分析顯示，約19%腫瘤存在BTLA RNA高表達(dá)，且與PD-1、CTLA-4、HVEM、CD160等檢查點(diǎn)獨(dú)立相關(guān) [44]。在骨肉瘤中，可溶性BTLA（sBTLA）與肺轉(zhuǎn)移及疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，具生物標(biāo)志物潛力 [45]。
在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，腫瘤細(xì)胞BTLA高表達(dá)與淋巴侵犯、晚期分期及較差無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）和總生存期（OS）相關(guān) [15]?？谇击[癌（OSCC）中BTLA表達(dá)上調(diào)，與PD-1、PD-L1、PD-L2、CD96等正相關(guān)，構(gòu)成局部免疫檢查點(diǎn)網(wǎng)絡(luò) [47]。前列腺癌中HVEM與BTLA mRNA高表達(dá)預(yù)示較差無(wú)進(jìn)展生存期 [19]。CLL患者T細(xì)胞BTLA表達(dá)升高，CD4+ T細(xì)胞高BTLA與較短治療起始時(shí)間相關(guān)[10]。蕈樣肉芽腫（MF）進(jìn)展期，耗竭性BTLA+ CD4+ T細(xì)胞在腫瘤周圍密度增加，形成抑制性微環(huán)境 [42]。Sézary綜合征（SS）腫瘤T細(xì)胞中BTLA、FCRL3、TIGIT表達(dá)上調(diào)[38]。膽道癌（BTC）中CD8+BTLA+ T細(xì)胞高頻率與更好總生存期相關(guān)，顯示BTLA在不同腫瘤背景下的作用復(fù)雜性 [39]。
結(jié)直腸癌（CRC）中BTLA在腫瘤組織表達(dá)低于正常組織，低BTLA與較差總生存期相關(guān)，被列為有利預(yù)后因素 [36]。黑色素瘤中BTLA啟動(dòng)子低甲基化導(dǎo)致高表達(dá)，預(yù)示更長(zhǎng)總生存期及更好免疫治療響應(yīng) [16]，與通常認(rèn)為BTLA為抑制分子的觀點(diǎn)形成對(duì)比，提示其功能具有腫瘤類型特異性。
4.2 BTLA在自身免疫病與炎癥反應(yīng)中的作用
BTLA在維持自身免疫耐受中起關(guān)鍵作用，其基因多態(tài)性、異常表達(dá)或功能缺陷與多種自身免疫病相關(guān)。
類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）中，BTLA基因590C SNP與疾病易感性及早發(fā)相關(guān)，該突變型BTLA在體外喪失對(duì)IL-2產(chǎn)生的抑制能力 [11]。AI分析顯示BTLA與PADI4、FCGR3、TNFRSF1B、ITGAV等RA候選基因存在互作網(wǎng)絡(luò) [50]。盡管RA患者循環(huán)T細(xì)胞BTLA表達(dá)比例升高，但HVEM與LIGHT表達(dá)下降 [24]，提示BTLA-HVEM-LIGHT通路失衡可能導(dǎo)致有效免疫抑制不足，參與疾病進(jìn)展。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者BTLA蛋白水平與健康人相當(dāng)，但HVEM蛋白顯著降低，且HVEM基因表達(dá)與疾病活動(dòng)度負(fù)相關(guān) [9]，為BTLA激動(dòng)劑治療低HVEM表達(dá)SLE提供依據(jù)。
干燥綜合征（SjS）患者外周血淋巴細(xì)胞BTLA、HVEM、CD160表達(dá)及共表達(dá)頻率降低，T細(xì)胞上BTLA/HVEM與CD160/HVEM共表達(dá)減少，表明該軸在SjS中失調(diào)，可能成為治療靶點(diǎn) [51]。早期研究未發(fā)現(xiàn)BTLA 590C SNP與SLE或SjS易感性相關(guān) [11]，提示BTLA基因多態(tài)性在不同自身免疫病中作用模式不同。
強(qiáng)直性脊柱炎（AS）與中國(guó)漢族人群BTLA基因rs2171513多態(tài)性相關(guān) [54]。自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）如格雷夫斯病與CD160基因rs744877多態(tài)性相關(guān)，凸顯CD160/HVEM/LIGHT/BTLA通路在自身免疫中的作用 [25]。
在動(dòng)脈粥樣硬化中，BTLA激動(dòng)劑抗體（3C10）治療可減輕病變，減少濾泡B2細(xì)胞，增加調(diào)節(jié)性B細(xì)胞與T細(xì)胞，增強(qiáng)斑塊膠原含量，提示其穩(wěn)定斑塊作用 [55]。實(shí)驗(yàn)性腎小球腎炎中，BTLA缺陷加重腎炎，而BTLA激動(dòng)劑抗體通過(guò)抑制致病性Th1細(xì)胞、促進(jìn)Treg擴(kuò)增減輕腎臟炎癥，保護(hù)腎功能 [56,37]。這些發(fā)現(xiàn)表明BTLA信號(hào)在限制腎臟炎癥中具重要意義，抗體調(diào)節(jié)BTLA可能成為人類腎小球腎炎的治療策略。
4.3 BTLA在感染與其他病理過(guò)程中的作用
在HTLV-1感染中，病毒蛋白HBZ抑制感染細(xì)胞與ATL細(xì)胞BTLA與LAIR-1表達(dá)，增強(qiáng)TIGIT與PD-1表達(dá)但削弱其抑制功能 [52]。HBZ通過(guò)與THEMIS互作阻礙SHP-2與PD-1共定位，削弱PD-1與TIGIT信號(hào)，促進(jìn)T細(xì)胞增殖 [52]。HAM/TSP患者血清及HTLV-1來(lái)源細(xì)胞外囊泡（EVs）與外泌體中sBTLA、LAG-3、PD-L2等可溶性免疫檢查點(diǎn)分子升高 [49]，這些外泌體攜帶BTLA可損害健康CD8 T細(xì)胞功能 [49]。HBZ敲低減少EVs釋放與免疫檢查點(diǎn)分子分泌，提示其在HTLV-1神經(jīng)炎癥中通過(guò)外泌體介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié) [49]。
在哮喘模型中，BXD75小鼠表現(xiàn)中性粒細(xì)胞偏斜、類固醇抵抗及Th17細(xì)胞升高，肺部CD4+ T細(xì)胞HVEM表達(dá)增加、BTLA降低，NF-κB信號(hào)增強(qiáng) [35]。BTLA激動(dòng)劑可減輕氣道高反應(yīng)性與肺部炎癥，體外通過(guò)SHP-1介導(dǎo)抑制NF-κB，減少Th17細(xì)胞與IL-17 [35]，提示BTLA激動(dòng)劑可用于類固醇抵抗性哮喘。
斑馬魚中存在的PD-L1/BTLA檢查點(diǎn)軸在愛(ài)德華氏菌感染中調(diào)控CD8+ T細(xì)胞活化，阻斷該軸可增強(qiáng)CD8+BTLA+ T細(xì)胞對(duì)感染巨噬細(xì)胞的殺傷，降低病原體逃逸 [29]，表明BTLA在進(jìn)化早期已參與抗感染免疫。
危重癥患者免疫抑制狀態(tài)與HVEM/BTLA共表達(dá)增加相關(guān)，小鼠模型及患者循環(huán)淋巴細(xì)胞中CD3+淋巴細(xì)胞HVEM+BTLA+共表達(dá)升高，與TNF-α水平正相關(guān)，提示其參與免疫抑制發(fā)生 [48]。HVEM表達(dá)可增強(qiáng)異體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（allo-MSCs）免疫抑制與骨生成能力，促進(jìn)股骨缺損模型中新骨形成 [31]。HVEM-BTLA信號(hào)在DDC誘導(dǎo)肝損傷中通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群與IgA反應(yīng)限制肝損傷 [26]。這些研究揭示BTLA在感染、炎癥及多種生理病理過(guò)程中的廣泛調(diào)節(jié)功能。
4.4 可溶性BTLA（sBTLA）作為疾病生物標(biāo)志物
可溶性BTLA（sBTLA）作為循環(huán)生物標(biāo)志物，在腫瘤等疾病診斷與預(yù)后評(píng)估中展現(xiàn)潛力。基底細(xì)胞癌（BCC）患者血漿sBTLA水平低于健康對(duì)照，而sCTLA-4、sLAG-3、sPD-1、sPD-L1、sTIM-3等升高 [4]，提示sBTLA在BCC免疫微環(huán)境中作用獨(dú)特。
骨肉瘤（OS）中，sBTLA與sPDL2、sCD27共同與肺轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，sBTLA與sTIM3與疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相關(guān) [45]?；趕BTLA、sPD-1、sTIM-3、sPDL2的免疫亞型可區(qū)分無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）與無(wú)肺轉(zhuǎn)移生存期（LMFS）不同患者，提示sBTLA在OS預(yù)后與免疫治療指導(dǎo)中的價(jià)值。
NSCLC患者化療組與PD-1阻斷治療組血漿中sBTLA與其他可溶性免疫檢查點(diǎn)分子（如sCD27、sCD28、sPD-1、sPD-L1）升高 [46]，反映腫瘤負(fù)荷或治療誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。sBTLA作為多標(biāo)志物面板一部分，在評(píng)估NSCLC侵襲風(fēng)險(xiǎn)中具潛力 [3]。細(xì)胞表面BTLA在NSCLC中與淋巴浸潤(rùn)、晚期分期、PD-L1高表達(dá)及不良預(yù)后相關(guān) [15]，提示可溶性與膜結(jié)合形式BTLA可能發(fā)揮互補(bǔ)預(yù)后作用。
膽道癌（BTC）中CD8+BTLA+ T細(xì)胞高頻率與更好總生存期相關(guān) [39]，間接支持sBTLA在該病中的研究?jī)r(jià)值。前列腺腺癌中HVEM與BTLA mRNA高表達(dá)與較差無(wú)進(jìn)展生存期相關(guān) [19]，印證該軸在腫瘤進(jìn)展中的作用。
sBTLA在不同腫瘤中水平變化與預(yù)后關(guān)聯(lián)呈現(xiàn)異質(zhì)性，可作為單一或組合生物標(biāo)志物，為癌癥早期診斷、進(jìn)展監(jiān)測(cè)、治療反應(yīng)評(píng)估及個(gè)體化免疫治療提供液體活檢信息。其具體機(jī)制、最佳檢測(cè)時(shí)機(jī)及與膜結(jié)合型BTLA互作復(fù)雜性仍需深入研究。
5. BTLA靶向藥物研究進(jìn)展
作為近年來(lái)腫瘤免疫治療領(lǐng)域一個(gè)備受關(guān)注的新興靶點(diǎn)，BTLA靶向藥物，特別是與其配體HVEM結(jié)合的抑制劑，已在多種腫瘤的臨床研究中展現(xiàn)出潛力，并且在自身免疫性疾病和移植排斥反應(yīng)等領(lǐng)域也顯示出應(yīng)用前景。目前BTLA靶向藥物的研發(fā)高度集中于惡性腫瘤領(lǐng)域，并已進(jìn)入中后期臨床研究階段。部分在研管線列舉如下表：
| 藥物 | 作用機(jī)制 | 藥物類型 | 在研適應(yīng)癥（疾病名） | 在研機(jī)構(gòu) | 最高研發(fā)階段 |
|---|---|---|---|---|---|
| 重組人源化抗BTLA單克隆抗體(Shanghai Junshi Biosciences) | BTLA阻滯劑 | 單克隆抗體 | 典型霍奇金淋巴瘤 | 難治性經(jīng)典霍奇金淋巴瘤 | 廣泛期小細(xì)胞肺癌 | 局限期小細(xì)胞肺癌等 | 上海君實(shí)生物醫(yī)藥科技股份有限公司 | 上海市肺科醫(yī)院 | 臨床3期 |
| GS-0272 | BTLA阻滯劑 | 小分子化藥 | 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 | Gilead Sciences, Inc. | 臨床1期 |
| 注射用聚乙二醇化重組人血管內(nèi)皮抑制素 (先聲藥業(yè)) | BTLA刺激劑 | 重組蛋白 | 轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌 | 山東先聲生物制藥有限公司 | 中國(guó)藥科大學(xué) | 江蘇先聲藥業(yè)有限公司 | 臨床1期 |
| ANB-032 | BTLA刺激劑 | 單克隆抗體 | 特應(yīng)性皮炎 | AnaptysBio, Inc. | 臨床1期 |
| HFB-200603 | BTLA阻滯劑 | 單克隆抗體 | 晚期惡性實(shí)體瘤 | 結(jié)直腸癌 | 黑色素瘤 | 非小細(xì)胞肺癌等 | 高誠(chéng)生物醫(yī)藥（杭州）有限公司 | Hifibio SAS | 臨床1期 |
| MB-272 | BTLA阻滯劑 | 單克隆抗體 | 自身免疫性疾病 | MiroBio Ltd. | 臨床1期 |
| HFB-200604 | BTLA刺激劑 | 單克隆抗體 | 自身免疫性疾病 | 高誠(chéng)生物醫(yī)藥（杭州）有限公司 | 臨床申請(qǐng)批準(zhǔn) |
| MG-B-28 | BTLA阻滯劑 | 小分子化藥 | 腫瘤 | Weill Cornell Medicine | Mansoura University | 臨床前 |
（數(shù)據(jù)截止到2025年11月13日，來(lái)源于synapse）
6. BTLA研究工具
BTLA作為關(guān)鍵共抑制受體，在維持T細(xì)胞自身耐受、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及抑制T細(xì)胞功能中發(fā)揮核心作用，在自身免疫病與腫瘤免疫中具雙重調(diào)節(jié)潛力 [8,74,10]。sBTLA作為新興生物標(biāo)志物，在腫瘤預(yù)后與治療指導(dǎo)中價(jià)值初顯。靶向BTLA/HVEM軸的激動(dòng)劑與拮抗劑研發(fā)為自身免疫病與腫瘤治療提供新方向。
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