IL-6：炎癥風(fēng)暴的核心因子，感染與疾病的健康警報
日期：2025-04-25 11:54:04
白細胞介素 6（IL-6）是一種具有廣泛生物學(xué)活性的細胞因子，參與機體免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)等多種生理病理過程 [1]。深入研究IL-6的生物學(xué)特性及其在疾病中的作用機制，對于開發(fā)新的治療策略和藥物具有重要意義。本文詳細介紹了IL-6的背景、研究機制、信號通路、相關(guān)疾病及最近藥物研究進展等，旨在為進一步深入了解IL-6以及相關(guān)疾病的防治提供參考。
1. IL-6的來源與分類
IL-6最初被發(fā)現(xiàn)是一種B細胞刺激因子，能夠促進B細胞的增殖和分化。隨后的研究揭示了IL-6在多種免疫細胞中的廣泛作用，包括T細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞等。IL-6屬于β螺旋結(jié)構(gòu)的細胞因子家族，其基因位于人類染色體7p21，編碼一個184-212個氨基酸的前體蛋白，經(jīng)過剪切后形成具有生物活性的成熟蛋白。
IL-6可以由多種淋巴樣和某些非淋巴樣細胞產(chǎn)生。淋巴樣細胞如T淋巴細胞、B淋巴細胞等；非淋巴樣細胞包括巨噬細胞、單核細胞、樹突狀細胞、肥大細胞等。此外，纖維母細胞、上皮細胞、角質(zhì)細胞以及多種瘤細胞也能夠產(chǎn)生IL-6。在健康人體內(nèi)，血液中IL-6的濃度極低，大約在1-5pg/mL。然而，一旦處于炎癥狀態(tài)，IL-6的濃度便會急劇攀升，在敗血癥患者體內(nèi)，其濃度可達到μg/mL級別。在一些自身免疫病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、克羅恩病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等患者體內(nèi)，IL-6濃度也顯著較高。
2. IL-6的作用機制
IL-6基因通常在機體受到感染、組織損傷或免疫信號激活時，其轉(zhuǎn)錄過程被啟動從而表達。NF-κB和STAT3是調(diào)控IL-6基因表達的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，在炎癥和應(yīng)激狀態(tài)下發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。
不同細胞來源的IL-6在免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮的功能存在一定差異。巨噬細胞產(chǎn)生的IL-6在啟動固有免疫反應(yīng)、招募其他免疫細胞到炎癥部位等方面發(fā)揮重要作用；T淋巴細胞產(chǎn)生的IL-6則更多地參與到適應(yīng)性免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)，比如輔助T細胞的分化以及B細胞抗體的產(chǎn)生等過程。例如，在病毒感染初期，巨噬細胞迅速產(chǎn)生IL-6，激活自然殺傷細胞等固有免疫細胞，增強機體的抗病毒能力；隨著感染的進展，T淋巴細胞分泌的IL-6促進Th17細胞的分化，Th17細胞分泌的細胞因子進一步招募中性粒細胞等免疫細胞，清除病原體。
3. IL-6相關(guān)信號通路
IL-6通過與細胞表面的IL-6受體（IL-6R）結(jié)合來發(fā)揮其生物學(xué)功能。IL-6R有兩種形式：膜結(jié)合形式和可溶性形式。當(dāng)IL-6與IL-6R結(jié)合后，會進一步與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子gp130結(jié)合，形成一個三元復(fù)合物，從而激活細胞內(nèi)的信號通路。主要的信號通路包括JAK/STAT通路、MAPK通路和PI3K/Akt通路。這些信號通路的激活會導(dǎo)致細胞內(nèi)基因表達的改變，進而影響細胞的增殖、分化和存活。
3.1 JAK/STAT3通路
IL-6激活JAK/STAT3通路后，STAT3發(fā)生磷酸化，磷酸化的STAT3進入細胞核，與靶基因的啟動子區(qū)域結(jié)合，調(diào)控基因表達，從而影響細胞的增殖、存活以及免疫應(yīng)答等過程 [2]。在腫瘤細胞中，持續(xù)激活的JAK/STAT3通路促進腫瘤細胞的增殖和存活，同時抑制機體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，使得腫瘤細胞得以生長和擴散 [3]。
3.2 SHP2-MAPK/NF-κB通路
該通路被激活后，可促進促炎和促生存信號的傳導(dǎo)。例如，在炎癥細胞中，激活的SHP2-MAPK/NF-κB通路促使細胞分泌更多的炎癥介質(zhì)，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素1β（IL-1β）等，進一步放大炎癥反應(yīng)；在腫瘤細胞中，該通路增強腫瘤細胞的存活能力和遷移能力。
4. IL-6相關(guān)疾病
4.1 自身免疫性疾病
IL-6與多種自身免疫疾病相關(guān)。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）患者體內(nèi)，IL-6通過激活JAK/STAT和MAPK信號通路，促進關(guān)節(jié)滑膜炎癥和骨破壞，且患者體內(nèi)sIL-6R水平升高，加劇反式信號傳導(dǎo)導(dǎo)致慢性炎癥持續(xù)存在，同時IL-6可促進破骨細胞的形成和活化，加速關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞 [4]?？肆_恩病患者體內(nèi)IL-6異常表達，導(dǎo)致腸道炎癥發(fā)生，它能招募免疫細胞到腸道炎癥部位并促使其釋放TNF-α、IL-1β等炎癥介質(zhì)，進一步加劇腸道損傷，研究顯示抑制IL-6信號通路可減輕克羅恩病動物模型的腸道炎癥。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者體內(nèi)，IL-6發(fā)揮重要作用，促進自身抗體產(chǎn)生，激活B細胞和T細胞，加重機體免疫紊亂和器官損傷，還參與調(diào)節(jié)Th17/Treg細胞失衡，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加劇，患者血清中IL-6水平明顯高于健康人群且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。
4.2 癌癥
IL-6在多種癌癥的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用，通過激活JAK/STAT3信號通路，促進癌細胞增殖存活，抑制免疫監(jiān)視，利于腫瘤生長轉(zhuǎn)移 [5]。在多發(fā)性骨髓瘤中，IL-6促進漿細胞異常增殖，與疾病晚期和不良預(yù)后相關(guān)，且骨髓瘤細胞及周圍骨髓微環(huán)境細胞均能分泌IL-6，形成正反饋促進腫瘤生長存活。在卵巢癌里，IL-6經(jīng)反式信號傳導(dǎo)營造促癌微環(huán)境，同時抑制卵巢癌細胞對化療藥物的敏感性，并調(diào)節(jié)腫瘤細胞遷移、侵襲和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，推動卵巢癌轉(zhuǎn)移，且卵巢癌患者腹水中IL-6水平與腫瘤分期和預(yù)后相關(guān)。
4.3 其他疾病
IL-6在多種疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。在心血管疾病中，IL-6水平升高與急性心肌梗死、動脈粥樣硬化、心力衰竭等不良預(yù)后相關(guān)，促進炎癥反應(yīng) [6]。在神經(jīng)退行性疾病方面，阿爾茨海默病和帕金森病患者腦內(nèi)IL-6水平升高，通過激活小膠質(zhì)細胞加劇神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷。在病毒感染中，IL-6作為炎癥介質(zhì)參與免疫反應(yīng)，但過度升高可能引發(fā)細胞因子風(fēng)暴，如在重癥新冠患者中出現(xiàn)顯著升高的IL-6水平 [7]。此外，IL-6還與肥胖、糖尿病等代謝性疾病相關(guān)，通過調(diào)節(jié)免疫細胞功能和炎癥反應(yīng)影響疾病進展。
5. IL-6的藥物研發(fā)進展
IL-6及其信號通路的藥物研發(fā)一直備受關(guān)注。目前，司妥昔單抗（Siltuximab）已用于多中心型Castleman病，還可探索用于多發(fā)性骨髓瘤及預(yù)防細胞因子釋放綜合征等。Olokizumab治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的早期研究顯示有效性持久、安全性良好，多項三期臨床試驗證實其療效與阿達木單抗相當(dāng)且長期安全性穩(wěn)定，已處于上市申請階段。小分子抑制劑如JAK抑制劑，通過抑制IL-6信號通路下游分子，發(fā)揮抗炎和抗腫瘤作用。此外，新型藥物策略如基于RNA干擾技術(shù)的藥物、調(diào)節(jié)microRNAs水平等也在研究中。與此同時，IL-6抑制劑的適應(yīng)癥正不斷拓展，還出現(xiàn)“免疫治療+細胞因子調(diào)控”等聯(lián)合療法，給藥方式也在不斷優(yōu)化。
以下整理了部分IL6在研單抗管線，數(shù)據(jù)截止至2025年4月23日，僅供參考：
| 藥物 | 靶點（Gene Symbol） | 在研適應(yīng)癥（疾病名） | 在研機構(gòu) | 最高研發(fā)階段 |
| 司妥昔單抗 | IL6 | 多中心Castleman病 | 慢性疼痛 | 神經(jīng)鞘瘤病 | 免疫球蛋白輕鏈淀粉樣變性 | 多發(fā)性骨髓瘤 | 轉(zhuǎn)移性胰腺癌 | 轉(zhuǎn)移性胰腺腺癌 | 精神障礙 | 精神分裂癥 | 大顆粒淋巴細胞白血病 | Recordati AG | Augusta University Research Institute | Janssen Scientific Affairs LLC | Novartis AG | Recordati Rare Diseases | EUSA Pharma, Inc. | Recordati SpA | Recordati | 批準(zhǔn)上市 |
| Olokizumab | IL6 | 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 | 新型冠狀病毒感染 | 進行性纖維化間質(zhì)性肺病 | R-Pharm International, LLC | R-Pharm JSC | R-Pharm Overseas, Inc. | 申請上市 |
| RO-7200220 | IL6 | 葡萄膜炎黃斑水腫 | 糖尿病性黃斑水腫 | F. Hoffmann-La Roche Ltd. | Genentech, Inc. | 羅氏（中國）投資有限公司 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Roche Holding AG | 臨床3期 |
| Ziltivekimab | IL6 | 急性心肌梗塞 | 急性失代償性心力衰竭 | 慢性心力衰竭 | 慢性腎病 | 炎癥 | 外周動脈疾病 | 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 | 腎病 | 腦卒中 | Novo Nordisk A/S | Novo Nordisk Pharmaceuticals Pty Ltd. | 諾和諾德（中國）制藥有限公司 | 臨床3期 |
| Clazakizumab | IL6 | 心肌梗塞 | 動脈粥樣硬化 | 終末期腎臟病 | CSL Behring LLC | 臨床2/3期 |
| FB-704A | IL6 | 重度哮喘 | 哮喘 | 慢性腎病 | 合一生技股份有限公司 | 中天（上海）生物科技有限公司 | 臨床2期 |
| Pacibekitug | IL6 | 慢性腎病 | 格雷夫斯眼病 | 動脈粥樣硬化 | 腹主動脈瘤 | Tourmaline Bio, Inc. | 臨床2期 |
| 杰瑞單抗 | IL6 | 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 | 炎癥 | argenx SE | arGENX BV | 嘉和生物藥業(yè)有限公司 | 臨床2期 |
| EBI-031 | IL6 | 糖尿病性黃斑水腫 | 葡萄膜炎 | Sesen Bio, Inc. | F. Hoffmann-La Roche Ltd. | 臨床1期 |
| MEDI-5117 | IL6 | 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 | 無錫藥明利康生物醫(yī)藥有限公司 | 臨床1期 |
| C14mab | IL6 | 自身免疫性疾病 | 國立臺灣大學(xué) | 臨床前 |
| HZ-0408b | IL6 | 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 | 匯智和源生物技術(shù)（蘇州）有限公司 | 臨床前 |
6. 相關(guān)產(chǎn)品推薦
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參考文獻：
[1] Kawai, Taro, and Shizuo Akira. et al. The Innate Immune System and Adjuvant Action of Toll-like Receptors. Journal of Immunology, vol. 184, no. 6, 2010, pp. 3163-3168.
[2] Yu Jin1, Yalin Kang, Wei Wang. et al. Targeting Polarized Phenotype of Microglia via IL6/JAK2/STAT3 Signaling to Reduce NSCLC Brain Metastasis. Signal Transduct Target Ther. 2022.
[3] Siersb?k, R., Scabia, V., Nagarajan, S., et al. IL6/STAT3 Signaling Hijacks Estrogen Receptor α Enhancers to Drive Breast Cancer Metastasis. Cancer Cell, 2020, 38(3), 412–423.e9.
[4] S. A. Habib1 , M. M. Kamal1 , M. Senousy. et al. Exendin-4 enhances osteogenic differentiation of adipose tissue mesenchymal stem cells through the receptor activator of nuclear factor-kappa B and osteoprotegerin signaling pathway. 2022.
[5] Zhang, X., Wang, Y., Liu, Q., et al. IL6 pretreatment overcomes chemoresistance in lung adenocarcinoma by promoting quiescent cancer stem cells to enter the cell cycle. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 40(1), 1-12.
[6] Ziegler, L., Wallen, H., Aspberg, S.et al. IL6 trans-signalling associates with atherothrombotic but not with cardioembolic stroke. European Heart Journal, 41(Supplement_2), ehaa946.
[7] Juni RP, Phelp PG, Bink DI, et al. COVID-19 Impairs Cardiac Function via Endothelial H19 and IL6 Signaling. Circulation Research. 2023;132(6):648-651.
