前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選（十九）
日期：2024-11-13 17:20:59
靶點(diǎn)：METTL3
應(yīng)用：肝癌耐藥相關(guān)研究
來源：Jin, Xiaohan, et al. "METTL3 confers oxaliplatin resistance through the activation of G6PD-enhanced pentose phosphate pathway in hepatocellular carcinoma." Cell Death & Differentiation (2024): 1-14.
(圖源：METTL3 表達(dá)與 G6PD 表達(dá)以及 HCC 中基于 OXA 的 HAIC 的治療反應(yīng)相關(guān) [1])
中山大學(xué)腫瘤防治中心蔡木炎和謝丹教授團(tuán)隊在《Cell Death and Differentiation》雜志上發(fā)表的研究揭示了METTL3通過激活磷酸戊糖途徑導(dǎo)致肝癌對奧沙利鉑耐藥的分子機(jī)制。研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)METTL3是肝癌對奧沙利鉑產(chǎn)生耐藥性的關(guān)鍵基因，沉默METTL3能顯著增強(qiáng)肝癌對奧沙利鉑的敏感性。METTL3通過泛素-蛋白酶體途徑影響PPP限速酶G6PD的穩(wěn)定性，調(diào)控TRIM21的m6A甲基化，進(jìn)而影響TRIM21 mRNA的穩(wěn)定性。臨床數(shù)據(jù)分析顯示，METTL3高表達(dá)與肝癌患者的不良預(yù)后及奧沙利鉑治療療效不佳顯著相關(guān)，表明METTL3表達(dá)水平可作為預(yù)測HAIC-FOLFOX治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。該研究為克服肝細(xì)胞癌中奧沙利鉑耐藥性提供了新的策略，使用METTL3的特異性抑制劑STM2457能顯著增強(qiáng)肝癌對奧沙利鉑的敏感性。
靶點(diǎn)：NAT10
應(yīng)用：急性髓系白血?。ˋML）研究
來源：Zhang, Subo, et al. "NAT10-mediated mRNA N 4-acetylcytidine reprograms serine metabolism to drive leukaemogenesis and stemness in acute myeloid leukaemia." Nature Cell Biology (2024): 1-15.
（圖源：抑制 NAT10 在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出抗白血病AML作用 [2]）
中山大學(xué)腫瘤防治中心黃慧琳團(tuán)隊與廣州國家實(shí)驗室翁桁游團(tuán)隊在《Nature Cell Biology》雜志發(fā)表的研究揭示了N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶10（NAT10）在急性髓系白血?。ˋML）中的重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，NAT10介導(dǎo)的RNA乙?；ㄟ^重塑絲氨酸代謝，驅(qū)動AML的發(fā)生和干性維持。NAT10增強(qiáng)了絲氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白SLC1A4的RNA翻譯，促進(jìn)外源絲氨酸的攝取，并激活絲氨酸合成途徑的關(guān)鍵代謝酶，從而促進(jìn)絲氨酸的內(nèi)源合成。此外，研究還發(fā)現(xiàn)Fludarabine作為NAT10的新型抑制劑，能夠靶向AML細(xì)胞的絲氨酸代謝脆性并發(fā)揮抗白血病效果。該研究為AML的臨床治療提供了新的靶點(diǎn)和治療策略，同時，研究人員也開發(fā)了改良版的RNA乙?；◣鞙y序技術(shù)，有助于進(jìn)一步探索NAT10介導(dǎo)的RNA乙?；贏ML中的作用。
靶點(diǎn)：VPS18
應(yīng)用：腫瘤研究
來源：Dong, Ting, et al. "Targeting VPS18 hampers retromer trafficking of PD-L1 and augments immunotherapy." Science Advances 10.42 (2024): eadp4917.
山東大學(xué)苑輝卿教授和婁紅祥教授團(tuán)隊在《Science Advances》上發(fā)表的研究揭示了囊泡分選蛋白VPS18和VPS11通過內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)PD-L1經(jīng)內(nèi)體-高爾基體途徑定位于細(xì)胞膜，從而介導(dǎo)腫瘤免疫治療抵抗的機(jī)制。研究團(tuán)隊利用CRISPR技術(shù)篩選HOPS和CORVET復(fù)合物成員，發(fā)現(xiàn)VPS18和VPS11拮抗腫瘤免疫治療。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，VPS18和VPS11通過與PD-L1相互作用，維持其糖基化水平和蛋白穩(wěn)定性，促進(jìn)PD-L1在細(xì)胞膜上的定位，從而介導(dǎo)腫瘤免疫治療抵抗。團(tuán)隊還開發(fā)了一種新型天然小分子化合物RD-N，特異性靶向VPS18，顯著下調(diào)PD-L1的表達(dá)，干預(yù)PD-L1內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)，逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥，抑制肺癌轉(zhuǎn)移，并與CTLA-4抗體聯(lián)合用藥顯著增強(qiáng)小鼠的抗腫瘤免疫反應(yīng)。RD-N具有良好的藥代動力學(xué)表現(xiàn)，主要富集于肺組織，提示其在肺癌治療中具有較好的成藥性和應(yīng)用潛力。該研究不僅闡述了囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白VPS18和VPS11調(diào)控PD-L1轉(zhuǎn)運(yùn)的分子機(jī)制，還為靶向VPS18和VPS11增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷治療提供了理論依據(jù)，為腫瘤免疫治療提供了新的途徑。
靶點(diǎn)：NM II
應(yīng)用：腫瘤研究
來源：Yang, Yingyun, et al. "Suppression of non-muscle myosin II boosts T cell cytotoxicity against tumors." Science Advances 10.44 (2024): eadp0631.
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所的劉玉英團(tuán)隊聯(lián)合北京大學(xué)熊春陽、李開龍教授團(tuán)隊在《Science Advances》發(fā)表的研究揭示了抑制非肌肉肌球蛋白II（NM II）能夠增強(qiáng)T細(xì)胞的牽引力，并增加其對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性。研究發(fā)現(xiàn)，NMII通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子NKX3-2活性，進(jìn)而增加其靶基因ADGRB3的表達(dá)，而ADGRB3的上調(diào)則抑制絲狀肌動蛋白（F-actin）的動態(tài)重塑，導(dǎo)致T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的牽引力下降，最終減弱其殺傷功能。在動物腫瘤模型中，靶向T細(xì)胞NMII-NKX3-2-ADGRB3通路能有效抑制腫瘤生長，延長生存期。該研究為研發(fā)有效的腫瘤免疫療法提供了潛在的新型治療策略。
靶點(diǎn)：PAC1
應(yīng)用：炎癥相關(guān)疾病研究
來源：Jin, Yuan, et al. "PAC1 constrains type II inflammation through promotion of CGRP signaling in ILC2s." The Journal of Clinical Investigation (2024).
北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院尹玉新教授團(tuán)隊在《The Journal of Clinical Investigation》上發(fā)表的研究論文揭示了免疫調(diào)節(jié)分子PAC1在II型固有淋巴樣細(xì)胞（ILC2s）中的關(guān)鍵作用。該研究發(fā)現(xiàn)，PAC1通過選擇性促進(jìn)CGRP信號通路，顯著抑制ILC2s介導(dǎo)的II型炎癥，對哮喘等過敏性疾病的發(fā)生和發(fā)展具有重要影響。研究團(tuán)隊利用Pac1敲除小鼠和多種實(shí)驗性哮喘模型，觀察到PAC1缺失的小鼠在II型炎癥中表現(xiàn)出ILC2s增殖和IL-13分泌增加，從而加重了II型炎癥。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，PAC1通過影響ILC2s中的染色質(zhì)可塑性，選擇性地促進(jìn)CGRP信號通路相關(guān)基因的表達(dá)，從而抑制ILC2s的功能。該研究進(jìn)一步鞏固了PAC1作為一個廣譜意義上的新型免疫檢查點(diǎn)的地位，其在多種免疫過程中的抑制作用值得進(jìn)一步深入探究。
靶點(diǎn)：JMJD1C、RUNX1
應(yīng)用：白血病研究
來源：Chen, Qian, et al. "JMJD1C forms condensates to facilitate a RUNX1-dependent gene expression program shared by multiple types of AML cells." Protein & Cell (2024): pwae059.
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳默課題組在《Protein & Cell》發(fā)表的研究揭示了JMJD1C在急性髓系白血病（AML）中的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，JMJD1C通過與RUNX1轉(zhuǎn)錄因子相互作用，激活多亞型AML中關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)白血病細(xì)胞的生存和增殖。JMJD1C是KDM3家族成員，其在AML細(xì)胞中的高表達(dá)對于細(xì)胞生存至關(guān)重要。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，JMJD1C的N端區(qū)域?qū)τ贏ML細(xì)胞的生存至關(guān)重要，該區(qū)域具有自我相互作用、液-液相分離以及與RUNX1相互作用的特性。JMJD1C在RUNX1結(jié)合的超級增強(qiáng)子（SEs）上形成凝聚體，并傾向于激活這類SEs靶基因的轉(zhuǎn)錄。此外，JMJD1C和RUNX1能夠介導(dǎo)不同AML細(xì)胞中增強(qiáng)子-啟動子遠(yuǎn)距離相互作用，從而激活白血病基因的轉(zhuǎn)錄。這一發(fā)現(xiàn)為AML的治療提供了新的靶點(diǎn)和治療策略。
靶點(diǎn)：CD36
應(yīng)用：脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)研究
來源：Chen, Jiajia, et al. "CD36-mediated arachidonic acid influx from decidual stromal cells increases inflammatory macrophages in miscarriage." Cell Reports 43.11 (2024).
復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院的杜美蓉團(tuán)隊在《Cell Reports》上發(fā)表的研究揭示了CD36在自然流產(chǎn)中蛻膜基質(zhì)細(xì)胞與巨噬細(xì)胞脂質(zhì)交流的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，自然流產(chǎn)蛻膜組織中脂滴蓄積，基質(zhì)細(xì)胞與巨噬細(xì)胞脂代謝異常活躍，巨噬細(xì)胞高表達(dá)CD36，介導(dǎo)花生四烯酸（AA）從基質(zhì)細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞生成IL-1β，誘發(fā)免疫炎癥反應(yīng)。同時，研究揭示了催乳素（PRL）能抑制上述脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)過程，在正常妊娠時作為保護(hù)因子防止脂質(zhì)過度累積。該研究不僅發(fā)現(xiàn)了CD36介導(dǎo)的AA胞間轉(zhuǎn)運(yùn)在自然流產(chǎn)發(fā)病中的作用，還找到了內(nèi)源性激素PRL在抑制AA轉(zhuǎn)運(yùn)中的保護(hù)性機(jī)制，為理解脂質(zhì)代謝紊亂與自然流產(chǎn)的關(guān)系提供了新的思路和見解。
靶點(diǎn)：CD49f
應(yīng)用：肝癌研究
來源：Yang, Chen, et al. "Targeting the immune privilege of tumor-initiating cells to enhance cancer immunotherapy." Cancer Cell (2024).
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院-上海市腫瘤研究所覃文新/王存團(tuán)隊與復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院高強(qiáng)教授團(tuán)隊合作，在《Cancer Cell》發(fā)表了一項研究，揭示了CD49f陽性肝癌細(xì)胞亞群的免疫逃逸機(jī)制和精準(zhǔn)治療策略。研究利用類器官與單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)，分析了多種腫瘤起始細(xì)胞標(biāo)志物分子，發(fā)現(xiàn)CD49f高表達(dá)的肝癌細(xì)胞通過CXCL2-CXCR2軸招募中性粒細(xì)胞，形成免疫抑制微環(huán)境，并通過表達(dá)CD155逃避CD8+ T細(xì)胞的免疫攻擊。研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合靶向PD-1和CD155的治療策略能清除CD49f高表達(dá)肝癌起始細(xì)胞，并破壞其依賴的免疫抑制微環(huán)境，顯著提高免疫治療療效。這一發(fā)現(xiàn)為肝癌的精準(zhǔn)治療提供了新的思路，特別是針對腫瘤起始細(xì)胞的免疫治療策略。
參考文獻(xiàn)
1. Jin, Xiaohan, et al. "METTL3 confers oxaliplatin resistance through the activation of G6PD-enhanced pentose phosphate pathway in hepatocellular carcinoma." Cell Death & Differentiation (2024): 1-14.
2. Zhang, Subo, et al. "NAT10-mediated mRNA N 4-acetylcytidine reprograms serine metabolism to drive leukaemogenesis and stemness in acute myeloid leukaemia." Nature Cell Biology (2024): 1-15.
3. Dong, Ting, et al. "Targeting VPS18 hampers retromer trafficking of PD-L1 and augments immunotherapy." Science Advances 10.42 (2024): eadp4917.
4. Yang, Yingyun, et al. "Suppression of non-muscle myosin II boosts T cell cytotoxicity against tumors." Science Advances 10.44 (2024): eadp0631.
5. Jin, Yuan, et al. "PAC1 constrains type II inflammation through promotion of CGRP signaling in ILC2s." The Journal of Clinical Investigation (2024).
6. Chen, Qian, et al. "JMJD1C forms condensates to facilitate a RUNX1-dependent gene expression program shared by multiple types of AML cells." Protein & Cell (2024): pwae059.
7. Chen, Jiajia, et al. "CD36-mediated arachidonic acid influx from decidual stromal cells increases inflammatory macrophages in miscarriage." Cell Reports 43.11 (2024).
8. Yang, Chen, et al. "Targeting the immune privilege of tumor-initiating cells to enhance cancer immunotherapy." Cancer Cell (2024).
應(yīng)用：肝癌耐藥相關(guān)研究
來源：Jin, Xiaohan, et al. "METTL3 confers oxaliplatin resistance through the activation of G6PD-enhanced pentose phosphate pathway in hepatocellular carcinoma." Cell Death & Differentiation (2024): 1-14.
(圖源：METTL3 表達(dá)與 G6PD 表達(dá)以及 HCC 中基于 OXA 的 HAIC 的治療反應(yīng)相關(guān) [1])
中山大學(xué)腫瘤防治中心蔡木炎和謝丹教授團(tuán)隊在《Cell Death and Differentiation》雜志上發(fā)表的研究揭示了METTL3通過激活磷酸戊糖途徑導(dǎo)致肝癌對奧沙利鉑耐藥的分子機(jī)制。研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)METTL3是肝癌對奧沙利鉑產(chǎn)生耐藥性的關(guān)鍵基因，沉默METTL3能顯著增強(qiáng)肝癌對奧沙利鉑的敏感性。METTL3通過泛素-蛋白酶體途徑影響PPP限速酶G6PD的穩(wěn)定性，調(diào)控TRIM21的m6A甲基化，進(jìn)而影響TRIM21 mRNA的穩(wěn)定性。臨床數(shù)據(jù)分析顯示，METTL3高表達(dá)與肝癌患者的不良預(yù)后及奧沙利鉑治療療效不佳顯著相關(guān)，表明METTL3表達(dá)水平可作為預(yù)測HAIC-FOLFOX治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。該研究為克服肝細(xì)胞癌中奧沙利鉑耐藥性提供了新的策略，使用METTL3的特異性抑制劑STM2457能顯著增強(qiáng)肝癌對奧沙利鉑的敏感性。
靶點(diǎn)：NAT10
應(yīng)用：急性髓系白血?。ˋML）研究
來源：Zhang, Subo, et al. "NAT10-mediated mRNA N 4-acetylcytidine reprograms serine metabolism to drive leukaemogenesis and stemness in acute myeloid leukaemia." Nature Cell Biology (2024): 1-15.
（圖源：抑制 NAT10 在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出抗白血病AML作用 [2]）
中山大學(xué)腫瘤防治中心黃慧琳團(tuán)隊與廣州國家實(shí)驗室翁桁游團(tuán)隊在《Nature Cell Biology》雜志發(fā)表的研究揭示了N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶10（NAT10）在急性髓系白血?。ˋML）中的重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，NAT10介導(dǎo)的RNA乙?；ㄟ^重塑絲氨酸代謝，驅(qū)動AML的發(fā)生和干性維持。NAT10增強(qiáng)了絲氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白SLC1A4的RNA翻譯，促進(jìn)外源絲氨酸的攝取，并激活絲氨酸合成途徑的關(guān)鍵代謝酶，從而促進(jìn)絲氨酸的內(nèi)源合成。此外，研究還發(fā)現(xiàn)Fludarabine作為NAT10的新型抑制劑，能夠靶向AML細(xì)胞的絲氨酸代謝脆性并發(fā)揮抗白血病效果。該研究為AML的臨床治療提供了新的靶點(diǎn)和治療策略，同時，研究人員也開發(fā)了改良版的RNA乙?；◣鞙y序技術(shù)，有助于進(jìn)一步探索NAT10介導(dǎo)的RNA乙?；贏ML中的作用。
靶點(diǎn)：VPS18
應(yīng)用：腫瘤研究
來源：Dong, Ting, et al. "Targeting VPS18 hampers retromer trafficking of PD-L1 and augments immunotherapy." Science Advances 10.42 (2024): eadp4917.
(圖源：VPS18 和 VPS11 促進(jìn) PD-L1 介導(dǎo)的細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞活性抑制 [3])
山東大學(xué)苑輝卿教授和婁紅祥教授團(tuán)隊在《Science Advances》上發(fā)表的研究揭示了囊泡分選蛋白VPS18和VPS11通過內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)PD-L1經(jīng)內(nèi)體-高爾基體途徑定位于細(xì)胞膜，從而介導(dǎo)腫瘤免疫治療抵抗的機(jī)制。研究團(tuán)隊利用CRISPR技術(shù)篩選HOPS和CORVET復(fù)合物成員，發(fā)現(xiàn)VPS18和VPS11拮抗腫瘤免疫治療。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，VPS18和VPS11通過與PD-L1相互作用，維持其糖基化水平和蛋白穩(wěn)定性，促進(jìn)PD-L1在細(xì)胞膜上的定位，從而介導(dǎo)腫瘤免疫治療抵抗。團(tuán)隊還開發(fā)了一種新型天然小分子化合物RD-N，特異性靶向VPS18，顯著下調(diào)PD-L1的表達(dá)，干預(yù)PD-L1內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)，逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥，抑制肺癌轉(zhuǎn)移，并與CTLA-4抗體聯(lián)合用藥顯著增強(qiáng)小鼠的抗腫瘤免疫反應(yīng)。RD-N具有良好的藥代動力學(xué)表現(xiàn)，主要富集于肺組織，提示其在肺癌治療中具有較好的成藥性和應(yīng)用潛力。該研究不僅闡述了囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白VPS18和VPS11調(diào)控PD-L1轉(zhuǎn)運(yùn)的分子機(jī)制，還為靶向VPS18和VPS11增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)阻斷治療提供了理論依據(jù)，為腫瘤免疫治療提供了新的途徑。
靶點(diǎn)：NM II
應(yīng)用：腫瘤研究
來源：Yang, Yingyun, et al. "Suppression of non-muscle myosin II boosts T cell cytotoxicity against tumors." Science Advances 10.44 (2024): eadp0631.
（圖源：抑制 NM II 可增強(qiáng) T 細(xì)胞免疫療法的功效 [4]）
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所的劉玉英團(tuán)隊聯(lián)合北京大學(xué)熊春陽、李開龍教授團(tuán)隊在《Science Advances》發(fā)表的研究揭示了抑制非肌肉肌球蛋白II（NM II）能夠增強(qiáng)T細(xì)胞的牽引力，并增加其對腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性。研究發(fā)現(xiàn)，NMII通過上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子NKX3-2活性，進(jìn)而增加其靶基因ADGRB3的表達(dá)，而ADGRB3的上調(diào)則抑制絲狀肌動蛋白（F-actin）的動態(tài)重塑，導(dǎo)致T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的牽引力下降，最終減弱其殺傷功能。在動物腫瘤模型中，靶向T細(xì)胞NMII-NKX3-2-ADGRB3通路能有效抑制腫瘤生長，延長生存期。該研究為研發(fā)有效的腫瘤免疫療法提供了潛在的新型治療策略。
靶點(diǎn)：PAC1
應(yīng)用：炎癥相關(guān)疾病研究
來源：Jin, Yuan, et al. "PAC1 constrains type II inflammation through promotion of CGRP signaling in ILC2s." The Journal of Clinical Investigation (2024).
（圖源：PAC1 缺陷會損害 ILC2 中的 CGRP 信號傳導(dǎo) [5）
北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院尹玉新教授團(tuán)隊在《The Journal of Clinical Investigation》上發(fā)表的研究論文揭示了免疫調(diào)節(jié)分子PAC1在II型固有淋巴樣細(xì)胞（ILC2s）中的關(guān)鍵作用。該研究發(fā)現(xiàn)，PAC1通過選擇性促進(jìn)CGRP信號通路，顯著抑制ILC2s介導(dǎo)的II型炎癥，對哮喘等過敏性疾病的發(fā)生和發(fā)展具有重要影響。研究團(tuán)隊利用Pac1敲除小鼠和多種實(shí)驗性哮喘模型，觀察到PAC1缺失的小鼠在II型炎癥中表現(xiàn)出ILC2s增殖和IL-13分泌增加，從而加重了II型炎癥。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，PAC1通過影響ILC2s中的染色質(zhì)可塑性，選擇性地促進(jìn)CGRP信號通路相關(guān)基因的表達(dá)，從而抑制ILC2s的功能。該研究進(jìn)一步鞏固了PAC1作為一個廣譜意義上的新型免疫檢查點(diǎn)的地位，其在多種免疫過程中的抑制作用值得進(jìn)一步深入探究。
靶點(diǎn)：JMJD1C、RUNX1
應(yīng)用：白血病研究
來源：Chen, Qian, et al. "JMJD1C forms condensates to facilitate a RUNX1-dependent gene expression program shared by multiple types of AML cells." Protein & Cell (2024): pwae059.
（圖源：JMJD1C和RUNX1介導(dǎo)不同AML細(xì)胞中增強(qiáng)子—啟動子遠(yuǎn)距離相互作用從而激活白血病基因的轉(zhuǎn)錄 [6]）
清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳默課題組在《Protein & Cell》發(fā)表的研究揭示了JMJD1C在急性髓系白血病（AML）中的作用機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，JMJD1C通過與RUNX1轉(zhuǎn)錄因子相互作用，激活多亞型AML中關(guān)鍵基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)白血病細(xì)胞的生存和增殖。JMJD1C是KDM3家族成員，其在AML細(xì)胞中的高表達(dá)對于細(xì)胞生存至關(guān)重要。研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，JMJD1C的N端區(qū)域?qū)τ贏ML細(xì)胞的生存至關(guān)重要，該區(qū)域具有自我相互作用、液-液相分離以及與RUNX1相互作用的特性。JMJD1C在RUNX1結(jié)合的超級增強(qiáng)子（SEs）上形成凝聚體，并傾向于激活這類SEs靶基因的轉(zhuǎn)錄。此外，JMJD1C和RUNX1能夠介導(dǎo)不同AML細(xì)胞中增強(qiáng)子-啟動子遠(yuǎn)距離相互作用，從而激活白血病基因的轉(zhuǎn)錄。這一發(fā)現(xiàn)為AML的治療提供了新的靶點(diǎn)和治療策略。
靶點(diǎn)：CD36
應(yīng)用：脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)研究
來源：Chen, Jiajia, et al. "CD36-mediated arachidonic acid influx from decidual stromal cells increases inflammatory macrophages in miscarriage." Cell Reports 43.11 (2024).
（圖源：CD36 介導(dǎo)的脂質(zhì)攝取增強(qiáng)巨噬細(xì)胞中的炎癥表型 [7]）
復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院的杜美蓉團(tuán)隊在《Cell Reports》上發(fā)表的研究揭示了CD36在自然流產(chǎn)中蛻膜基質(zhì)細(xì)胞與巨噬細(xì)胞脂質(zhì)交流的關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，自然流產(chǎn)蛻膜組織中脂滴蓄積，基質(zhì)細(xì)胞與巨噬細(xì)胞脂代謝異常活躍，巨噬細(xì)胞高表達(dá)CD36，介導(dǎo)花生四烯酸（AA）從基質(zhì)細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞生成IL-1β，誘發(fā)免疫炎癥反應(yīng)。同時，研究揭示了催乳素（PRL）能抑制上述脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)過程，在正常妊娠時作為保護(hù)因子防止脂質(zhì)過度累積。該研究不僅發(fā)現(xiàn)了CD36介導(dǎo)的AA胞間轉(zhuǎn)運(yùn)在自然流產(chǎn)發(fā)病中的作用，還找到了內(nèi)源性激素PRL在抑制AA轉(zhuǎn)運(yùn)中的保護(hù)性機(jī)制，為理解脂質(zhì)代謝紊亂與自然流產(chǎn)的關(guān)系提供了新的思路和見解。
靶點(diǎn)：CD49f
應(yīng)用：肝癌研究
來源：Yang, Chen, et al. "Targeting the immune privilege of tumor-initiating cells to enhance cancer immunotherapy." Cancer Cell (2024).
(圖源：CD49f高表達(dá)肝癌細(xì)胞通過CXCL2-CXCR2軸招募中性粒細(xì)胞，形成獨(dú)特的免疫抑制微環(huán)境 [8])
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院-上海市腫瘤研究所覃文新/王存團(tuán)隊與復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院高強(qiáng)教授團(tuán)隊合作，在《Cancer Cell》發(fā)表了一項研究，揭示了CD49f陽性肝癌細(xì)胞亞群的免疫逃逸機(jī)制和精準(zhǔn)治療策略。研究利用類器官與單細(xì)胞多組學(xué)技術(shù)，分析了多種腫瘤起始細(xì)胞標(biāo)志物分子，發(fā)現(xiàn)CD49f高表達(dá)的肝癌細(xì)胞通過CXCL2-CXCR2軸招募中性粒細(xì)胞，形成免疫抑制微環(huán)境，并通過表達(dá)CD155逃避CD8+ T細(xì)胞的免疫攻擊。研究還發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合靶向PD-1和CD155的治療策略能清除CD49f高表達(dá)肝癌起始細(xì)胞，并破壞其依賴的免疫抑制微環(huán)境，顯著提高免疫治療療效。這一發(fā)現(xiàn)為肝癌的精準(zhǔn)治療提供了新的思路，特別是針對腫瘤起始細(xì)胞的免疫治療策略。
參考文獻(xiàn)
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6. Chen, Qian, et al. "JMJD1C forms condensates to facilitate a RUNX1-dependent gene expression program shared by multiple types of AML cells." Protein & Cell (2024): pwae059.
7. Chen, Jiajia, et al. "CD36-mediated arachidonic acid influx from decidual stromal cells increases inflammatory macrophages in miscarriage." Cell Reports 43.11 (2024).
8. Yang, Chen, et al. "Targeting the immune privilege of tumor-initiating cells to enhance cancer immunotherapy." Cancer Cell (2024).
