我的后半生——自噬

日期：2017-07-27 13:24:53

長(zhǎng)達(dá)一個(gè)多月的追劇后，引起無(wú)數(shù)議論熱潮的“我的前半生”于前天劇終。小編頓時(shí)陷入劇荒的境地，在看了幾十篇各種論小三上位、婚姻危機(jī)、職場(chǎng)潛規(guī)則的劇評(píng)后，猶覺(jué)不足，又找出亦舒的原作來(lái)看。

最終得出一個(gè)結(jié)論，我的前半生——凋亡，我的后半生——自噬。

凋亡和自噬，相愛(ài)相殺。活著是為了死去，死去是為了活著。

凋亡是指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡。在原作中，子君是一個(gè)有品位的女人，家庭生活、孩子，打理的井井有條，這何嘗不是一種穩(wěn)定？但是，她為此犧牲了自己的職場(chǎng)生涯，喪失了本應(yīng)有的自我。

自噬是指細(xì)胞應(yīng)對(duì)各種生存壓力的一種自我保護(hù)機(jī)制，是細(xì)胞應(yīng)對(duì)惡劣環(huán)境的一種主動(dòng)反應(yīng)。當(dāng)子君喪失了保護(hù)傘后，她開(kāi)始自強(qiáng)自立，開(kāi)始工作，為養(yǎng)活自己。

在原著中，子君的前半生是婚姻，后半生是工作；而唐晶的前半生是工作，后半生是婚姻。從這一點(diǎn)看，原作倒是很符合小編的論點(diǎn)。

好了，子君的前半生已經(jīng)結(jié)束，今天，就和小編一起，來(lái)了解下我的后半生——自噬。

畢竟，偶們是搞科研滴~~

什么是自噬

細(xì)胞自噬(Autophagy)是真核生物中一種由溶酶體介導(dǎo)的高度保守的降解過(guò)程。在能量匱乏，活性氧累積等各種脅迫條件下時(shí)，細(xì)胞通過(guò)形成雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬小體，包裹一部分胞內(nèi)物質(zhì)并將其運(yùn)送到溶酶體進(jìn)行降解和重新利用，從而維持細(xì)胞的存活。

“自噬”（autophagy）一詞源于希臘語(yǔ)前綴“auto-”，意為“自我”，以及另一個(gè)希臘語(yǔ)單詞“phagein”，意為“吞食”。因此，自噬作用的意思非常明確，那就是“自我吞噬”。好吧，簡(jiǎn)單的說(shuō)，自噬是細(xì)胞內(nèi)自我消化、自我降解的過(guò)程，它廣泛存在于真核細(xì)胞生物和哺乳動(dòng)物之間。

嚴(yán)格意義上講，你身體里的細(xì)胞正在吃自己。Oh my gosh，是不是想想都覺(jué)得很恐怖？

在生理?xiàng)l件下，自噬可以清除受損的細(xì)胞器如線粒體以及蛋白質(zhì)聚合體，起到細(xì)胞內(nèi)“清道夫”的功能，從而維持細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)平衡。可以說(shuō)，自噬參與著組織、器官和個(gè)體的生長(zhǎng)、發(fā)育、衰老、死亡的各個(gè)階段，而自噬異常則常常與人類(lèi)神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、腫瘤等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，自噬通路是很多疾病潛在的靶向通路。

現(xiàn)在我們總結(jié)一下：

1、自噬，就是細(xì)胞自己吃掉自己，廢物再利用的代謝過(guò)程；

2、在正常情況下，自噬維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)；

3、在外界壓力、饑餓、缺氧和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等特殊情況下，細(xì)胞可以通過(guò)降解自身非必要成分來(lái)提供營(yíng)養(yǎng)和能量，自噬是一種自我生存機(jī)制；

4、自噬機(jī)制受損與腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、代謝相關(guān)疾病等發(fā)病過(guò)程密切相關(guān)。

自噬的發(fā)現(xiàn)

上世紀(jì)50年代，比利時(shí)科學(xué)家Christian de Duve在通過(guò)電鏡觀察到自噬體（autophagosome）結(jié)構(gòu)，并且在 1963 年溶酶體國(guó)際會(huì)議（CIBA Foundation Symposium on Lysosomes）上首先提出了“自噬”這種說(shuō)法。因此Christian de Duve被公認(rèn)為自噬研究的鼻祖。Christian de Duve 也因發(fā)現(xiàn)溶酶體，并于1974年獲得諾貝爾獎(jiǎng)。

自噬的分類(lèi)和步驟

根據(jù)胞內(nèi)底物運(yùn)送到溶酶體的方式不同，哺乳動(dòng)物細(xì)胞自噬可分為三種主要方式：

巨自噬(Macroautophagy)

微自噬(Microautophagy)

分子伴侶介導(dǎo)的自噬(Chaperone-mediatedautophagy)。

通常我們所研究的是巨自噬，又稱(chēng)之為大自噬，它是指細(xì)胞在受到外界刺激信號(hào)的情況下，在細(xì)胞內(nèi)形成雙層膜結(jié)構(gòu)，這些膜包被細(xì)胞質(zhì)和部分待降解的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)，該過(guò)程包含四大步驟：自噬泡(phagophore)的發(fā)生、自噬體(autophagosome)的形成、自噬的運(yùn)輸融合(fusion)、自噬的降解(degradation)。

步驟1：

細(xì)胞接受自噬誘導(dǎo)信號(hào)后，在胞漿的某處形成一個(gè)小的類(lèi)似“脂質(zhì)體”樣的膜結(jié)構(gòu)，然后不斷擴(kuò)張，但它并不呈球形，而是扁平的，就像一個(gè)由2層脂雙層組成的碗，可在電鏡下觀察到，被稱(chēng)為Phagophore。

步驟2：

Phagophore不斷延伸，將胞漿中的任何成分，包括細(xì)胞器，全部攬入“碗”中，然后“收口”，成為密閉的球狀的autophagosome，即“自噬體”。電鏡下觀察到自噬體是自噬發(fā)生的鐵證之二。有2個(gè)特征：一是雙層膜，二是內(nèi)含胞漿成分，如線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)碎片等。

步驟3：

自噬體形成后，可與細(xì)胞內(nèi)吞的吞噬泡、吞飲泡和內(nèi)體融合。

步驟4：

自噬體與溶酶體融合形成autolysosome，期間自噬體的內(nèi)膜被溶酶體酶降解，2者的內(nèi)容物合為一體，自噬體中的“貨物”也被降解，產(chǎn)物（氨基酸、脂肪酸等）被輸送到胞漿中，供細(xì)胞重新利用，而殘?jiān)虮慌懦黾?xì)胞外或滯留在胞漿中。

自噬信號(hào)通路解析

看到這個(gè)通路圖的時(shí)候，是不是頭都是大的？沒(méi)關(guān)系，跟著小編，一步一步來(lái)。

mTOR 激酶是自體吞噬誘導(dǎo)過(guò)程中關(guān)鍵的分子， PI3K-I/Akt 和 MAPK 信號(hào)通路可以激活mTOR，抑制自體吞噬；AMPK 和 p53 信號(hào)通路負(fù)調(diào)控 mTOR ，促進(jìn)自體吞噬。

ULK 是自噬信號(hào)通路唯一一個(gè)具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的核心蛋白。在自噬溶酶體組裝前自噬信號(hào)是通過(guò)由 ULK1/2、FIP200 和 Atg13 組成的 ULK 復(fù)合物的活化介導(dǎo)的。

ULK1 復(fù)合物在體內(nèi)是連接上游營(yíng)養(yǎng)或能量感受器 mTOR 和 AMPK 與下游自噬體形成的橋梁。磷酸化的 ULK1 一直以來(lái)都被認(rèn)為是自噬的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)控因子，目前發(fā)現(xiàn) AMPK 和 mTOR 這兩個(gè)激酶可催化 ULK1 的磷酸化，這在自噬中起著十分重要的作用。

在饑餓條件下 AMPK 活化，mTOR 失活，活化的 AMPK 催化 ULK1 第 317、467、555、574、637 和 777 位絲氨酸發(fā)生磷酸化從而促進(jìn)自噬。

在營(yíng)養(yǎng)充足的情況下 AMPK 失活，mTOR 可與 ULK1 第 757 位絲氨酸結(jié)合抑制 ULK1-AMPK 的相互作用，導(dǎo)致 ULK1 的失活，最終關(guān)閉自噬信號(hào)。

III 級(jí) PI3K 復(fù)合體，包括了 Beclin-1、p150和 Atg14，都是自體吞噬誘導(dǎo)所需要的。

Bcl-2 能抑制 Beclin-1 依賴(lài)的自噬，所以它既具有促生存的功能又具有抑制自噬的功能。

Atg 基因通過(guò) Atg12-Atg5 和 LC3-II （Atg8-II）復(fù)合物控制自噬體的形成。

Atg12 以需要 Atg7 和 Atg10（分別為 E1 和 E2 樣酶）的泛素樣反應(yīng)與 Atg5 偶聯(lián)。然后，Atg12–Atg5 連接物與 Atg16 非共價(jià)反應(yīng)形成更大的復(fù)合物。

LC3/Atg8 的 C 端被 Atg4 蛋白酶酶切后生成細(xì)胞質(zhì) LC3-I。LC3-I 與磷脂酰乙醇胺（PE）也以泛素樣反應(yīng)的方式連接，這個(gè)反應(yīng)需要 Atg7 和 Atg3 （分別為 E1 和 E2 樣酶）。 LC3 的脂質(zhì)形式，即 LC3-II，吸附在自噬體膜上。從而將 LC3 與自噬小泡聯(lián)系起來(lái)。自噬體中 LC3 的存在，及其向低遷移形式的 LC3-II 的轉(zhuǎn)化被作為自噬發(fā)生的「指示器」。

LAMP1/2是溶酶體相關(guān)膜蛋白，相關(guān)抗體可用于標(biāo)記溶酶體。

自噬信號(hào)通路的研究

自噬在細(xì)胞存活與死亡中是把雙刃劍，既能促進(jìn)細(xì)胞存活也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，但其具體機(jī)制還有待研究，闡明自噬在細(xì)胞存活和死亡方面的作用機(jī)制，深入了解自噬信號(hào)通路有助于我們更好的理解自噬在維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的作用，并了解其在腫瘤、糖尿病和神經(jīng)退行性疾病中是如何錯(cuò)誤調(diào)控的。

為配合科學(xué)家們的研究，武漢華美也在積極努力，不斷開(kāi)發(fā)和提供優(yōu)質(zhì)自噬抗體，目前已擁有500多種修飾型和非修飾型的自噬抗體，助力您的自噬通路研究，點(diǎn)擊查看原文，可查看所有自噬抗體。

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