發(fā)表在7月25日《臨床研究雜志》(Journal of Clinical Investigation)雜志上的一項小鼠研究表明，僅基因甲基化發(fā)生改變就可以觸發(fā)癌癥。利用小鼠干細胞展開研究，來自貝勒醫(yī)學院的研究人員將一個遺傳片段插入到了小鼠基因組p16基因的上游。p16的正常功能是調(diào)控細胞分裂。這一轉(zhuǎn)基因片段是由來自人類基因組的元件（motif）所構(gòu)成，以往的研究表明這些元件與人類發(fā)育過程中的啟動子甲基化和基因沉默有關(guān)。因此，研究人員設(shè)計出這一遺傳片段用以充當“甲基化磁鐵”，吸引導致基因沉默的甲基團。

貝勒醫(yī)學院的沈蘭蘭（Lanlan Shen，音譯）副教授和同事們現(xiàn)在證實，導入這一甲基化磁鐵的小鼠其中27%形成了肺癌、白血病或肉瘤，而野生型對照則不會形成腫瘤。5%的遺傳一個轉(zhuǎn)基因拷貝以及一個野生型拷貝的小鼠也形成了腫瘤。

密西根大學Van Andel 研究所癌癥表觀基因組學實驗室負責人和研究主任Peter Jones （未參與該研究）說：“多年來我們一直相信，DNA甲基化改變和表觀遺傳沉默促進了人類癌癥，并且有許多的觀察結(jié)果支持了這一觀點。這篇論文在一個小鼠模型系統(tǒng)中選擇性地沉默了一個腫瘤抑制基因p16，隨后證實了這些小鼠確實形成了癌癥。這表明了表觀遺傳沉默可以直接導致癌癥形成。”

約翰霍普金斯大學醫(yī)學院表觀遺傳中心的Andrew Feinberg說：“有一些證據(jù)表明表觀遺傳學在癌癥中起重要作用，包括所有的癌癥都顯示表觀遺傳改變，大多數(shù)的癌癥突變都可以影響表觀基因組。盡管這一研究并非首次證實僅表觀遺傳改變就可以引起癌癥，它為這張大圖畫添加了更有價值的一張圖像。”

過去十年來，表觀遺傳改變和癌癥之間的已知關(guān)聯(lián)一直在不斷地增長（延伸閱讀：Science挑戰(zhàn)傳統(tǒng)認知，重要的癌癥表觀遺傳標記 ）。在大多數(shù)的癌癥中都可以發(fā)現(xiàn)異常甲基化，一些DNA甲基化酶發(fā)生突變與幾種癌癥類型相關(guān)聯(lián)。沈蘭蘭說，在大多數(shù)的人類癌癥中p16基因的啟動子包含有一些甲基化的胞嘧啶殘基。然而，一直以來都不清楚p16甲基化和沉默是癌癥的原因或是結(jié)果。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在小鼠胚胎干細胞中對比對照轉(zhuǎn)基因，誘導甲基化的轉(zhuǎn)基因結(jié)構(gòu)上調(diào)了p16啟動子甲基化，降低了p16轉(zhuǎn)錄。沈蘭蘭說，如預期的，在干細胞分化之后對照和實驗組之間顯現(xiàn)出甲基化差異，這是因為這些轉(zhuǎn)基因元件調(diào)控了人類發(fā)育過程中的甲基化。

此外，出生帶有誘導甲基化轉(zhuǎn)基因的模型小鼠相比對照小鼠顯示出p16啟動子甲基化和基因沉默，形成了更多的腫瘤，且壽命縮短。

“這是第一次證實基因啟動子甲基化確實可以引起癌癥，”沈蘭蘭說。

沈蘭蘭說，她希望她研究小組的結(jié)果將為未來的治療指明道路。現(xiàn)在已經(jīng)證實了啟動子甲基化可以引起癌癥，沈蘭蘭樂觀地認為利用一些市場上可購買到的脫甲基化試劑來逆轉(zhuǎn)甲基化，或許是未來的一種癌癥治療機制。